Chemioterapia neoadiuvante più terapia sequenziale con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) nel cancro del colon localmente avanzato (NeoCHIC)

Criterio di inclusione:

• Pazienti che si offrono volontari per partecipare a questa sperimentazione clinica e comprendono appieno lo studio e firmano il modulo di consenso informato (ICF), disposti a seguire e in grado di completare tutte le procedure di test.
• Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni al momento della firma dell'ICF.
• Pazienti con adenocarcinoma primario del colon confermato istopatologicamente
• Pazienti con mutazione MSS/RAS con stadi clinici T3N1-2 e T4N0-2
• un punteggio ECOG pari a 0 o 1
• Almeno 1 lesione misurabile secondo i requisiti RECIST 1.1.
• I pazienti devono fornire tessuto tumorale che soddisfi i requisiti per i test MSI/MMR.
• Periodo di sopravvivenza previsto di almeno 3 mesi.
• Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) negativi (-). Se HBsAg (+) o HBcAb (+), l'acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV-DNA) deve essere <2500 copie/ml o 500 UI/ml prima dell'inclusione.
• Anticorpo HCV o HCV-RNA negativo. Se l'HCV-RNA è positivo, il paziente deve avere alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN per essere incluso. I pazienti con co-infezione da epatite B ed epatite C devono essere esclusi (il test HBsAg o HBcAb è positivo e il test degli anticorpi HCV è positivo).

• Sufficiente funzionalità degli organi e del midollo osseo confermata da esami di laboratorio entro 7 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in studio, senza gravi anomalie ematopoietiche, cuore, polmoni, fegato, disfunzione renale e immunodeficienza [nessuna trasfusione di sangue, albumina, trombopoietina umana ricombinante , o il trattamento con fattore stimolante le colonie (CSF) è stato ricevuto entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in studio]:

  1. Valore assoluto di neutrofili ≥ 1,5 × 109/L, piastrine ≥ 100 × 109/L, concentrazione di emoglobina ≥ 9 g/dL);
  2. Test di funzionalità epatica: bilirubina ≤ 1,5 × ULN; aspartato transaminasi e glutammato transaminasi ≤ 2,5 × ULN; se sono presenti metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 × ULN;
  3. Test di funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Funzione tiroidea: ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ ULN; Qualora si riscontrassero anomalie, dovrebbero essere esaminati i livelli di FT3 e FT4. Se i livelli di FT3 e FT4 sono normali, i pazienti possono essere inclusi;
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima del trattamento e il risultato è negativo. E sono disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci riconosciuti dal punto di vista medico (come dispositivi intrauterini, contraccettivi o preservativi) durante il periodo di studio ed entro 3 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio. Per i soggetti di sesso maschile con partner in età fertile è necessaria la sterilizzazione chirurgica oppure si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di studio ed entro 3 mesi dall'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con cancro del colon ricorrente o cancro del colon primario che hanno ricevuto in precedenza i seguenti trattamenti: radioterapia per tumori, chirurgia, chemioterapia, immunoterapia o terapia a bersaglio molecolare e altri farmaci per la ricerca clinica
• Infezione grave (come condizioni che richiedono l'infusione endovenosa di antibiotici, farmaci antifungini o farmaci antivirali) nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento o febbre inspiegabile > 38,5 ℃ durante lo screening/somministrazione iniziale;
• Ipertensione senza controllo efficace attraverso un adeguato trattamento farmacologico antipertensivo (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg);
• Evidenti sintomi clinici di sanguinamento o evidenti tendenze al sanguinamento (sanguinamento> 30 ml entro 3 mesi, vomito con sangue, feci nere, feci con sangue), emottisi (sangue fresco> 5 ml entro 4 settimane), ecc. entro i primi 3 mesi di trattamento. Oppure pazienti con condizioni che richiedono una terapia anticoagulante a lungo termine con warfarin o eparina o una terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina ≥ 300 mg/die o clopidogrel ≥ 75 mg/die), come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare.
• Malattia cardiaca attiva, incluso infarto miocardico e angina grave/instabile, si è verificata 6 mesi prima del trattamento. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% rilevata mediante ecocardiografia, con scarso controllo dell'aritmia;
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni o contemporaneamente (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo guarito e carcinoma cervicale in situ);
• Infezioni gravi attive o incontrollabili;
• Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
• Anamnesi nota clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale [portatori noti del virus dell'epatite B (HBV) devono escludere un'infezione attiva da HBV, ad es. Positività dell'HBV DNA (>1 × 104 copie/ml o>2000 UI/ml);
• Infezione nota da virus dell'epatite C (HCV) e positività all'RNA dell'HCV (>1 × 103 copie/mL) o altra epatite o cirrosi;
• Insufficienza cardiaca III-IV secondo lo standard della New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)<50% secondo l'esame ecografico color Doppler;
• Pazienti con tubercolosi polmonare attiva.
• Pazienti con condizioni passate e attuali quali polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite correlata al farmaco e funzionalità polmonare gravemente compromessa che possono interferire con il rilevamento e la gestione di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
• Il paziente con malattie autoimmuni attive o sospette note. Sono idonei i pazienti con diabete di tipo I ben controllato o ipotiroidismo immuno-correlato che ricevono una terapia sostitutiva con ormone tiroideo. Sono ammissibili i pazienti con vitiligine che non necessitano di intervento o con asma/allergie infantili che si sono ripresi senza alcun intervento in età adulta.
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con vaccino vivo entro i primi 28 giorni dall'arruolamento.
• Pazienti che necessitano di ricevere corticosteroidi sistemici (dose di efficacia di prednisone >10 mg/die) o altri farmaci immunosoppressori entro i primi 14 giorni dall'arruolamento o durante il periodo di studio.
• Qualsiasi infezione attiva che richiedesse un trattamento antinfettivo sistemico, l'infezione da SARS-CoV-2 è risultata positiva mediante RT-PCR entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. I soggetti con una storia di infezione da COVID-19 devono avere un test RT-PCR negativo prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
• Anamnesi di interventi chirurgici maggiori entro i primi 28 giorni dalla randomizzazione. La definizione di intervento chirurgico maggiore in questo studio è che richiede almeno 3 settimane di tempo di recupero dopo l'intervento chirurgico per ricevere un intervento chirurgico per il trattamento in questo studio. Sono idonei i pazienti sottoposti a puntura del tumore o biopsia dei linfonodi.
• Paziente che ha precedentemente ricevuto un trattamento con altri anticorpi/farmaci mirati ai checkpoint immunitari, come PD-1, PD-L1 e l'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
• Pazienti che stanno attualmente partecipando ad altri studi clinici o che pianificano di iniziare il trattamento in questo studio a meno di 14 giorni dalla fine dello studio clinico precedente.
• Dolore incontrollato correlato al tumore.
• Storia di gravi allergie a qualsiasi anticorpo monoclonale.
• Storia di allergie a qualsiasi componente di oxaliplatino e capecitabina.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Storia di abuso di sostanze psicotrope o storia di alcolismo.
• Qualsiasi altra malattia con anomalie metaboliche clinicamente significative, anomalie nell'esame fisico o anomalie negli esami di laboratorio, in base al giudizio del ricercatore, che non è adatta all'uso del farmaco in studio (come avere convulsioni e richiedere un trattamento), o che influenzerà l'interpretazione dei risultati della ricerca, o mettere il paziente in una situazione ad alto rischio;
• Altri fattori che potrebbero causare l'interruzione prematura dello studio a giudizio dei ricercatori.