Chemioterapia neoadjuwantowa z sekwencyjnym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) w miejscowo zaawansowanym raku jelita grubego (NeoCHIC)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci, którzy zgłaszają się na ochotnika do udziału w tym badaniu klinicznym i w pełni go rozumieją, podpisują formularz świadomej zgody (ICF), a także chcą przestrzegać i są w stanie ukończyć wszystkie procedury badawcze.
• Mężczyzna lub kobieta w wieku 18–75 lat w momencie podpisania ICF.
• Pacjenci z potwierdzonym histopatologicznie pierwotnym gruczolakorakiem okrężnicy
• Pacjenci z mutacją MSS/RAS w stadiach klinicznych T3N1-2 i T4N0-2
• wynik ECOG wynoszący 0 lub 1
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z wymogami RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą dostarczyć tkankę nowotworową spełniającą wymagania badania MSI/MMR.
• Oczekiwany okres przeżycia co najmniej 3 miesiące.
• Ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) (-). Jeżeli HBsAg (+) lub HBcAb (+), stężenie kwasu dezoksyrybonukleinowego (HBV-DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B musi być <2500 kopii/ml lub 500 IU/ml przed włączeniem.
• Ujemne przeciwciała HCV lub RNA HCV. Jeżeli wynik HCV-RNA jest dodatni, aby uwzględnić wynik, u pacjenta musi występować aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 3 × GGN. Należy wykluczyć pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i wirusem zapalenia wątroby typu C (test HBsAg lub HBcAb jest dodatni, a test na przeciwciała HCV jest dodatni).

• Wystarczająca czynność narządów i szpiku kostnego potwierdzona badaniami laboratoryjnymi w ciągu 7 dni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku, bez poważnych zaburzeń hematopoetycznych, dysfunkcji serca, płuc, wątroby, nerek i niedoborów odporności [brak transfuzji krwi, albuminy, rekombinowana ludzka trombopoetyna lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii (CSF) podano w ciągu 14 dni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku]:

  1. Wartość bezwzględna liczby neutrofili ≥ 1,5 × 109/L, płytek krwi ≥ 100 × 109/L, stężenia hemoglobiny ≥ 9g/dL);
  2. Test czynności wątroby: bilirubina ≤ 1,5 × GGN; transaminaza asparaginianowa i transaminaza glutaminianowa ≤ 2,5 × GGN; w przypadku przerzutów do wątroby, AspAT i ALT ≤ 5 × GGN;
  3. Test czynności nerek: kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Koagulacja: międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤ 1,5 × ULN, czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Czynność tarczycy: hormon tyreotropowy (TSH) ≤ GGN; W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości należy zbadać stężenie FT3 i FT4. Jeśli poziomy FT3 i FT4 są prawidłowe, pacjentów można uwzględnić;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą w ciągu 14 dni przed leczeniem wykonać test ciążowy z surowicy, którego wynik jest negatywny. Są także skłonne stosować uznane z medycznego punktu widzenia skuteczne metody antykoncepcji (takie jak wkładki wewnątrzmaciczne, środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie objętym badaniem oraz w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W przypadku mężczyzn posiadających partnerki w wieku rozrodczym wymagana jest sterylizacja chirurgiczna lub zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie badania oraz w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z nawrotowym lub pierwotnym rakiem okrężnicy, którzy otrzymali wcześniej następujące metody leczenia: radioterapię nowotworów, operację, chemioterapię, immunoterapię lub terapię celowaną molekularnie oraz inne leki stosowane w badaniach klinicznych
• Ciężka infekcja (taka jak stany wymagające dożylnego wlewu antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub leków przeciwwirusowych) w ciągu 4 tygodni przed leczeniem lub niewyjaśniona gorączka > 38,5 ℃ podczas badania przesiewowego/pierwszego podania;
• Nadciśnienie tętnicze bez skutecznej kontroli poprzez właściwe leczenie przeciwnadciśnieniowe (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg);
• Wyraźne kliniczne objawy krwawienia lub wyraźna tendencja do krwawień (krwawienie>30 ml w ciągu 3 miesięcy, krwawe wymioty, czarny stolec, krwawy stolec), krwioplucie (świeża krew>5 ml w ciągu 4 tygodni) itp. w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Lub pacjenci ze schorzeniami wymagającymi długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub heparyną lub długotrwałego leczenia przeciwpłytkowego (aspiryna ≥ 300 mg/dobę lub klopidogrel ≥ 75 mg/dobę), takimi jak udary naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna.
• Aktywna choroba serca, w tym zawał mięśnia sercowego i ciężka/niestabilna dławica piersiowa, wystąpiły 6 miesięcy przed leczeniem. Frakcja wyrzutowa lewej komory <50% wykrywana w badaniu echokardiograficznym, przy słabej kontroli arytmii;
• Inne nowotwory złośliwe występujące w ciągu ostatnich 5 lat lub w tym samym czasie (z wyłączeniem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka szyjki macicy in situ);
• Aktywne lub niekontrolowane poważne infekcje;
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie, w tym wirusowe zapalenie wątroby [znani nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą wykluczyć aktywne zakażenie HBV, tj. Dodatni wynik testu HBV DNA (>1 × 104 kopii/ml lub>2000 IU/ml);
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatni wynik badania RNA HCV (>1 × 103 kopii/ml) lub inne zapalenie wątroby lub marskość wątroby;
• niewydolność serca III-IV według standardu New York Heart Association (NYHA) lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% według badania USG z kolorowym dopplerem;
• Pacjenci z aktywną gruźlicą płuc.
• Pacjenci z chorobami przebytymi i obecnymi, takimi jak śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc związane z lekami i poważnie upośledzona czynność płuc, które mogą zakłócać wykrywanie i leczenie podejrzenia toksyczności płucnej związanej z lekiem.
• Pacjent ze stwierdzoną aktywną lub podejrzoną chorobą autoimmunologiczną. Do badania kwalifikują się pacjenci z dobrze kontrolowaną cukrzycą typu I lub niedoczynnością tarczycy o podłożu immunologicznym, którzy otrzymują terapię zastępczą hormonami tarczycy. Kwalifikują się pacjenci z bielactwem nabytym, którzy nie wymagają interwencji lub z astmą/alergią dziecięcą, którzy wyzdrowieli bez żadnej interwencji w wieku dorosłym.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu pierwszych 28 dni od włączenia do badania.
• Pacjenci, którzy muszą otrzymywać kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym (skuteczna dawka prednizonu > 10 mg/dobę) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu pierwszych 14 dni od włączenia do badania lub w okresie badania.
• Wszelkie aktywne infekcje wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego, zakażenie SARS-CoV-2 uzyskały wynik pozytywny metodą RT-PCR w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku. Pacjenci, u których w przeszłości występowała infekcja COVID-19, muszą uzyskać ujemny wynik testu RT-PCR przed pierwszym podaniem badanego leku;
• Historia poważnych operacji w ciągu pierwszych 28 dni od randomizacji. Definicja poważnej operacji w tym badaniu jest taka, że ​​wymaga ona co najmniej 3 tygodni rekonwalescencji po operacji, aby móc poddać się leczeniu chirurgicznemu w tym badaniu. Kwalifikują się pacjenci, którzy przechodzą nakłucie guza lub biopsję węzła chłonnego.
• Pacjent, który był wcześniej leczony innymi przeciwciałami/lekami ukierunkowanymi na punkty kontrolne układu odpornościowego, takimi jak PD-1, PD-L1 i antygen 4 związany z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4).
• Pacjent, który aktualnie uczestniczy w innych badaniach klinicznych lub planuje rozpocząć leczenie w tym badaniu w terminie krótszym niż 14 dni od zakończenia poprzedniego badania klinicznego.
• Niekontrolowany ból związany z nowotworem.
• Historia ciężkich alergii na jakiekolwiek przeciwciała monoklonalne.
• Historia alergii na którykolwiek składnik oksaliplatyny i kapecytabiny.
• Kobiety w ciąży lub kobiety karmiące piersią.
• Historia nadużywania substancji psychotropowych lub historia alkoholizmu.
• Jakakolwiek inna choroba z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami metabolicznymi, nieprawidłowościami w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych, w oparciu o ocenę badacza, która nie nadaje się do stosowania badanego leku (taka jak drgawki wymagające leczenia) lub będzie miała wpływ na interpretacji wyników badań lub postawienia pacjenta w sytuacji wysokiego ryzyka;
• Inne czynniki, które w ocenie badaczy mogą spowodować przedwczesne zakończenie badania.