Neoadjuvant kjemoterapi pluss sekvensiell immunsjekkpunkthemmer (ICI) terapi ved lokalt avansert tykktarmskreft (NeoCHIC)

Inklusjonskriterier:

• Pasienter som melder seg frivillig til å delta i denne kliniske studien og fullt ut forstår denne studien og signerer skjemaet for informert samtykke (ICF), og som er villige til å følge og i stand til å fullføre alle testprosedyrer.
• Mann eller kvinne i alderen 18-75 på tidspunktet for signering av ICF.
• Pasienter med histopatologisk bekreftet primært tykktarmsadenokarsinom
• MSS/RAS-mutasjonspasienter med kliniske stadier T3N1-2 og T4N0-2
• en ECOG-score på 0 eller 1
• Minst 1 målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 krav.
• Pasienter må gi tumorvev som oppfyller kravene til MSI/MMR-testing.
• Forventet overlevelsestid på minst 3 måneder.
• Negativt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) (-). Hvis HBsAg (+) eller HBcAb (+), må hepatitt B-virus deoksyribonukleinsyre (HBV-DNA) være <2500 kopier/ml eller 500 IE/ml før inkludering.
• Negativt HCV-antistoff eller HCV-RNA. Hvis HCV-RNA er positivt, må pasienten ha alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN for å bli inkludert. Pasienter med samtidig infeksjon av hepatitt B og hepatitt C bør ekskluderes (HBsAg- eller HBcAb-testen er positiv, og HCV-antistofftesten er positiv).

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon bekreftet ved laboratorieundersøkelser innen 7 dager før første bruk av studiemedisinen, uten alvorlige hematopoietiske abnormiteter, hjerte-, lunge-, lever-, nyresvikt og immunsvikt [ingen blodtransfusjon, albumin, rekombinant humant trombopoietin , eller kolonistimulerende faktor (CSF) behandling ble mottatt innen 14 dager før første bruk av studiemedisinen]:

  1. Absolutt verdi av nøytrofiler ≥ 1,5 × 109/L, blodplater ≥ 100 × 109/L, hemoglobinkonsentrasjon ≥ 9g/dL);
  2. Leverfunksjonstest: bilirubin ≤ 1,5 × ULN; aspartattransaminase og glutamattransaminase ≤ 2,5 × ULN; hvis det er levermetastaser, ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN;
  3. Nyrefunksjonstest: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance rate (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Koagulasjon: internasjonalt standardisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Skjoldbruskfunksjon: skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH) ≤ ULN; Skulle det være avvik, bør nivåene av FT3 og FT4 undersøkes. Dersom nivåene av FT3 og FT4 er normale, kan pasientene inkluderes;
• Kvinner i fertil alder må gjennomgå en serumgraviditetstest innen 14 dager før behandling, og resultatet er negativt. Og de er villige til å bruke medisinsk anerkjente effektive prevensjonsmetoder (som intrauterine enheter, prevensjonsmidler eller kondomer) i løpet av studieperioden og innen 3 måneder etter siste dose av studiemedisinen. For mannlige forsøkspersoner med partnere i fertil alder er kirurgisk sterilisering nødvendig, eller det anbefales å bruke effektive prevensjonsmetoder i løpet av studieperioden og innen 3 måneder etter siste dose av studiemedisinen.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med tilbakevendende tykktarmskreft eller primær tykktarmskreft som har mottatt følgende behandlinger tidligere: strålebehandling for svulster, kirurgi, kjemoterapi, immunterapi eller molekylær målrettet terapi og andre kliniske forskningsmedisiner
• Alvorlig infeksjon (som tilstander som krever intravenøs infusjon av antibiotika, soppdrepende legemidler eller antivirale legemidler) innen 4 uker før behandling, eller uforklarlig feber >38,5 ℃ under screening/initial administrering;
• Hypertensjon uten effektiv kontroll gjennom riktig antihypertensiv medisinbehandling (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg);
• Tydelige kliniske blødningssymptomer eller tydelige blødningstendenser (blødning>30 ml innen 3 måneder, oppkast blod, svart avføring, blodig avføring), hemoptyse (ferskt blod>5 ml innen 4 uker), etc. innen de første 3 månedene av behandlingen. Eller pasienter med tilstander som krever langvarig antikoagulantbehandling med warfarin eller heparin eller langvarig antiblodplatebehandling (aspirin ≥ 300 mg/dag eller klopidogrel ≥ 75 mg/dag), slik som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemiske anfall, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyp venetrombose og lungeemboli.
• Aktiv hjertesykdom, inkludert hjerteinfarkt og alvorlig/ustabil angina, oppsto 6 måneder før behandling. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 % detektert ved ekkokardiografi, med dårlig kontroll av arytmi;
• Andre ondartede svulster i løpet av de siste 5 årene eller samtidig (unntatt kurert hudbasalcellekarsinom og livmorhalskreft in situ);
• Aktive eller ukontrollerbare alvorlige infeksjoner;
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV);
• Kjent klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral hepatitt [kjente bærere av hepatitt B-virus (HBV) må utelukke aktiv HBV-infeksjon, dvs. HBV DNA-positivitet (>1 × 104 kopier/ml eller>2000 IE/ml);
• Kjent hepatitt C-virusinfeksjon (HCV) og HCV RNA-positivitet (>1 × 103 kopier/ml), eller annen hepatitt eller cirrhose;
• III-IV hjerteinsuffisiens i henhold til New York Heart Association (NYHA) standard eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)<50 % i henhold til fargedoppler ultralydundersøkelse;
• Pasienter med aktiv lungetuberkulose.
• Pasienter med tidligere og nåværende tilstander som interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingslungebetennelse, medikamentrelatert lungebetennelse og alvorlig svekket lungefunksjon som kan forstyrre påvisning og behandling av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet.
• Pasienten med kjente aktive eller mistenkte autoimmune sykdommer. Pasienter med godt kontrollert type I diabetes eller immunrelatert hypotyreose som får tyreoideahormonerstatningsterapi er kvalifisert. Pasienter med vitiligo som ikke krever intervensjon eller med astma/allergi hos barn som har blitt frisk uten intervensjon i voksen alder, er kvalifisert.
• Pasienter som mottok levende vaksinebehandling innen de første 28 dagene etter registrering.
• Pasienter som trenger å få systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison effektdose) eller andre immunsuppressive legemidler innen de første 14 dagene etter registrering eller i løpet av studieperioden.
• Eventuelle aktive infeksjoner som krevde systemisk anti-infeksjonsbehandling, SARS-CoV-2-infeksjon testet positivt ved RT-PCR innen 14 dager før administrering av studiemedikamentet. Personer med en historie med COVID-19-infeksjon må ha en negativ RT-PCR-test før første administrasjon av studiemedikamentet;
• Anamnese med større operasjoner innen de første 28 dagene etter randomisering. Definisjonen av større kirurgi i denne studien er at det krever minst 3 ukers restitusjonstid etter operasjonen for å få operasjon for behandling i denne studien. Pasienter som gjennomgår svulstpunktur eller lymfeknutebiopsi er kvalifisert.
• Pasient som tidligere har mottatt behandling med andre antistoffer/legemidler rettet mot immunsjekkpunkter, som PD-1, PD-L1 og cytotoksisk T-lymfocyttassosiert antigen 4 (CTLA-4).
• Pasient som for øyeblikket deltar i andre kliniske studier eller planlegger å starte behandling i denne studien mindre enn 14 dager fra slutten av forrige kliniske studie.
• Ukontrollert tumorrelatert smerte.
• Anamnese med alvorlige allergier mot ethvert monoklonalt antistoff.
• Anamnese med allergi mot noen komponenter av oksaliplatin og kapecitabin.
• Kvinner under graviditet eller ammende kvinner.
• Historie med narkotikamisbruk av psykotrope stoffer eller historie med alkoholisme.
• Enhver annen sykdom med klinisk signifikante metabolske abnormiteter, fysiske undersøkelser eller laboratorieundersøkelser, basert på forskerens vurdering, som ikke er egnet for bruk av studiemedikamentet (som å ha anfall og som krever behandling), eller vil påvirke tolkningen av forskningsresultatene, eller sette pasienten i en høyrisikosituasjon;
• Andre faktorer som kan føre til at studien avsluttes for tidlig etter forskernes skjønn.