Neoadjuvante Chemotherapie plus sequentielle Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI)-Therapie bei lokal fortgeschrittenem Dickdarmkrebs (NeoCHIC)

Einschlusskriterien:

• Patienten, die sich freiwillig zur Teilnahme an dieser klinischen Studie melden und diese Studie vollständig verstehen und das Einverständnisformular (ICF) unterzeichnen sowie bereit sind, alle Testverfahren zu befolgen und in der Lage zu sein, diese abzuschließen.
• Mann oder Frau im Alter von 18–75 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
• Patienten mit histopathologisch bestätigtem primärem Adenokarzinom des Dickdarms
• MSS/RAS-Mutationspatienten mit den klinischen Stadien T3N1-2 und T4N0-2
• ein ECOG-Score von 0 oder 1
• Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Anforderungen.
• Patienten müssen Tumorgewebe bereitstellen, das die Anforderungen für MSI/MMR-Tests erfüllt.
• Erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
• Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) (-). Bei HBsAg (+) oder HBcAb (+) muss die Desoxyribonukleinsäure des Hepatitis-B-Virus (HBV-DNA) vor der Aufnahme <2500 Kopien/ml oder 500 IE/ml betragen.
• Negativer HCV-Antikörper oder HCV-RNA. Wenn HCV-RNA positiv ist, muss der Patient Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN aufweisen, um eingeschlossen zu werden. Patienten mit einer Koinfektion von Hepatitis B und Hepatitis C sollten ausgeschlossen werden (der HBsAg- oder HBcAb-Test ist positiv und der HCV-Antikörpertest ist positiv).

• Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion, bestätigt durch Laboruntersuchungen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments, ohne schwere hämatopoetische Anomalien, Herz-, Lungen-, Leber-, Nierenfunktionsstörungen und Immunschwäche [keine Bluttransfusion, Albumin, rekombinantes menschliches Thrombopoetin oder eine Behandlung mit koloniestimulierendem Faktor (CSF) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments erhalten wurde]:

  1. Absoluter Wert der Neutrophilen ≥ 1,5 × 109/L, Blutplättchen ≥ 100 × 109/L, Hämoglobinkonzentration ≥ 9 g/dl);
  2. Leberfunktionstest: Bilirubin ≤ 1,5 × ULN; Aspartattransaminase und Glutamattransaminase ≤ 2,5 × ULN; wenn Lebermetastasen vorliegen, AST und ALT ≤ 5 × ULN;
  3. Nierenfunktionstest: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Gerinnung: international standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 × ULN, Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Schilddrüsenfunktion: Schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) ≤ ULN; Sollten Auffälligkeiten vorliegen, sollten die Werte von FT3 und FT4 untersucht werden. Wenn die Werte von FT3 und FT4 normal sind, können die Patienten eingeschlossen werden;
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden, dessen Ergebnis negativ ist. Und sie sind bereit, während des Studienzeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienmedikation medizinisch anerkannte wirksame Verhütungsmethoden (wie Intrauterinpessare, Kontrazeptiva oder Kondome) anzuwenden. Bei männlichen Probanden mit Partnern im gebärfähigen Alter ist eine chirurgische Sterilisation erforderlich, oder es wird empfohlen, während des Studienzeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienmedikation wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit rezidivierendem Dickdarmkrebs oder primärem Dickdarmkrebs, die zuvor die folgenden Behandlungen erhalten haben: Strahlentherapie bei Tumoren, Operation, Chemotherapie, Immuntherapie oder molekulare zielgerichtete Therapie und andere Medikamente aus der klinischen Forschung
• Schwere Infektion (z. B. Erkrankungen, die eine intravenöse Infusion von Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Arzneimitteln erfordern) innerhalb von 4 Wochen vor der Behandlung oder unerklärliches Fieber > 38,5 °C während des Screenings/der ersten Verabreichung;
• Bluthochdruck ohne wirksame Kontrolle durch geeignete Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg);
• Offensichtliche klinische Blutungssymptome oder offensichtliche Blutungsneigung (Blutung > 30 ml innerhalb von 3 Monaten, Erbrechen von Blut, schwarzer Stuhl, blutiger Stuhl), Hämoptyse (frisches Blut > 5 ml innerhalb von 4 Wochen) usw. innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung. Oder Patienten mit Erkrankungen, die eine langfristige gerinnungshemmende Therapie mit Warfarin oder Heparin oder eine langfristige Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin ≥ 300 mg/Tag oder Clopidogrel ≥ 75 mg/Tag) erfordern, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich transitorischer ischämischer Anfälle, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.
• 6 Monate vor der Behandlung kam es zu einer aktiven Herzerkrankung, einschließlich Myokardinfarkt und schwerer/instabiler Angina pectoris. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %, nachgewiesen durch Echokardiographie, mit schlechter Kontrolle der Arrhythmie;
• Andere bösartige Tumoren innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitig (ausgenommen geheiltes Hautbasalzellkarzinom und Zervixkarzinom in situ);
• Aktive oder unkontrollierbare schwere Infektionen;
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV);
• Bekannte klinisch bedeutsame Vorgeschichte einer Lebererkrankung, einschließlich Virushepatitis [bekannte Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen eine aktive HBV-Infektion ausschließen, d. h. HBV-DNA-Positivität (>1 × 104 Kopien/ml oder >2000 IU/ml);
• Bekannte Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV) und HCV-RNA-Positivität (>1 × 103 Kopien/ml) oder andere Hepatitis oder Zirrhose;
• III-IV-Herzinsuffizienz gemäß dem Standard der New York Heart Association (NYHA) oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % gemäß Farbdoppler-Ultraschalluntersuchung;
• Patienten mit aktiver Lungentuberkulose.
• Patienten mit früheren und aktuellen Erkrankungen wie interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonie, arzneimittelbedingter Pneumonie und stark eingeschränkter Lungenfunktion, die die Erkennung und Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können.
• Der Patient mit bekannten aktiven oder vermuteten Autoimmunerkrankungen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit gut kontrolliertem Typ-I-Diabetes oder immunvermittelter Hypothyreose, die eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erhalten. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Vitiligo, die keiner Intervention bedürfen, oder Patienten mit Asthma/Allergien im Kindesalter, die sich im Erwachsenenalter ohne Intervention erholt haben.
• Patienten, die innerhalb der ersten 28 Tage nach der Aufnahme eine Lebendimpfstoffbehandlung erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb der ersten 14 Tage nach der Einschreibung oder während des Studienzeitraums systemische Kortikosteroide (>10 mg/Tag Prednison-Wirksamkeitsdosis) oder andere Immunsuppressiva erhalten müssen.
• Alle aktiven Infektionen, die eine systemische antiinfektive Behandlung erforderten, sowie eine SARS-CoV-2-Infektion, wurden innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments mittels RT-PCR positiv getestet. Bei Probanden mit einer COVID-19-Infektion in der Vorgeschichte muss vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer RT-PCR-Test vorliegen;
• Vorgeschichte größerer chirurgischer Eingriffe innerhalb der ersten 28 Tage nach der Randomisierung. Die Definition einer größeren Operation in dieser Studie ist, dass nach der Operation eine Erholungszeit von mindestens 3 Wochen erforderlich ist, um für die Behandlung in dieser Studie operiert zu werden. Patienten, die sich einer Tumorpunktion oder einer Lymphknotenbiopsie unterziehen, sind teilnahmeberechtigt.
• Patient, der zuvor eine Behandlung mit anderen Antikörpern/Medikamenten erhalten hat, die auf Immun-Checkpoints wie PD-1, PD-L1 und zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4) abzielen.
• Patienten, die derzeit an anderen klinischen Studien teilnehmen oder planen, die Behandlung in dieser Studie weniger als 14 Tage nach dem Ende der vorherigen klinischen Studie zu beginnen.
• Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz.
• Schwere Allergien gegen monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
• Vorgeschichte von Allergien gegen einen der Bestandteile von Oxaliplatin und Capecitabin.
• Frauen in der Schwangerschaft oder Stillzeit.
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch psychotroper Substanzen oder Vorgeschichte von Alkoholismus.
• Jede andere Krankheit mit klinisch signifikanten Stoffwechselanomalien, Anomalien bei der körperlichen Untersuchung oder Anomalien bei der Laboruntersuchung, basierend auf der Einschätzung des Forschers, die für die Verwendung des Studienmedikaments nicht geeignet ist (z. B. Anfälle haben und eine Behandlung erfordern) oder beeinträchtigen wird die Interpretation der Forschungsergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten in eine Hochrisikosituation bringen;
• Andere Faktoren, die nach Einschätzung der Forscher zu einem vorzeitigen Abbruch der Studie führen können.