Quimioterapia neoadyuvante más terapia secuencial con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) en el cáncer de colon localmente avanzado (NeoCHIC)

Criterios de inclusión:

• Pacientes que se ofrecen como voluntarios para participar en este ensayo clínico y comprenden completamente este estudio y firman el formulario de consentimiento informado (ICF), y están dispuestos a seguir y son capaces de completar todos los procedimientos de prueba.
• Hombre o mujer entre 18 y 75 años al momento de firmar el ICF.
• Pacientes con adenocarcinoma primario de colon confirmado histopatológicamente
• Pacientes con mutación MSS/RAS con estadios clínicos T3N1-2 y T4N0-2
• una puntuación ECOG de 0 o 1
• Al menos 1 lesión medible según los requisitos RECIST 1.1.
• Los pacientes deben proporcionar tejido tumoral que cumpla con los requisitos para las pruebas MSI/MMR.
• Período de supervivencia esperado de al menos 3 meses.
• Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) negativos (-). Si HBsAg (+) o HBcAb (+), el ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) debe ser <2500 copias/mL o 500 UI/mL antes de la inclusión.
• Anticuerpo VHC o ARN-VHC negativo. Si el ARN-VHC es positivo, el paciente debe tener alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN para ser incluido. Se deben excluir los pacientes con coinfección de hepatitis B y hepatitis C (la prueba de HBsAg o HBcAb es positiva y la prueba de anticuerpos contra el VHC es positiva).

• Función suficiente de órganos y médula ósea confirmada mediante exámenes de laboratorio dentro de los 7 días anteriores al primer uso del medicamento del estudio, sin anomalías hematopoyéticas graves, disfunción cardíaca, pulmonar, hepática, renal e inmunodeficiencia [sin transfusión de sangre, albúmina, trombopoyetina humana recombinante , o se recibió tratamiento con factor estimulante de colonias (LCR) dentro de los 14 días anteriores al primer uso del medicamento del estudio]:

  1. Valor absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, plaquetas ≥ 100 × 109/L, concentración de hemoglobina ≥ 9 g/dL);
  2. Prueba de función hepática: bilirrubina ≤ 1,5 × LSN; aspartato transaminasa y glutamato transaminasa ≤ 2,5 × LSN; si hay metástasis hepática, AST y ALT ≤ 5 × LSN;
  3. Prueba de función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Coagulación: índice estandarizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
  5. Función tiroidea: hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN; Si hay anomalías, se deben examinar los niveles de FT3 y FT4. Si los niveles de FT3 y FT4 son normales, se pueden incluir a los pacientes;
• Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al tratamiento y el resultado es negativo. Y están dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces médicamente reconocidos (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos o condones) durante el período del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Para sujetos masculinos con parejas en edad fértil, se requiere esterilización quirúrgica o se recomienda utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el período del estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cáncer de colon recurrente o cáncer de colon primario que hayan recibido los siguientes tratamientos anteriormente: radioterapia para tumores, cirugía, quimioterapia, inmunoterapia o terapia molecular dirigida y otros medicamentos de investigación clínica.
• Infección grave (como afecciones que requieren infusión intravenosa de antibióticos, medicamentos antimicóticos o medicamentos antivirales) dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento, o fiebre inexplicable> 38,5 ℃ durante la detección/administración inicial;
• Hipertensión sin control efectivo mediante un tratamiento adecuado con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg);
• Síntomas hemorrágicos clínicos evidentes o tendencias hemorrágicas evidentes (sangrado> 30 ml en 3 meses, vómitos con sangre, heces negras, heces con sangre), hemoptisis (sangre fresca> 5 ml en 4 semanas), etc. dentro de los primeros 3 meses de tratamiento. O pacientes con afecciones que requieren tratamiento anticoagulante a largo plazo con warfarina o heparina o tratamiento antiplaquetario a largo plazo (aspirina ≥ 300 mg/día o clopidogrel ≥ 75 mg/día), como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
• Seis meses antes del tratamiento se produjeron enfermedades cardíacas activas, incluidos infarto de miocardio y angina grave/inestable. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo<50% detectada por ecocardiografía, con mal control de la arritmia;
• Otros tumores malignos en los últimos 5 años o al mismo tiempo (excluidos el carcinoma de células basales de piel curado y el carcinoma de cuello uterino in situ);
• Infecciones graves activas o incontrolables;
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• Historia conocida clínicamente significativa de enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral [los portadores conocidos del virus de la hepatitis B (VHB) deben excluir la infección activa por VHB, es decir, Positividad del ADN del VHB (>1 × 104 copias/ml o >2000 UI/ml);
• Infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) y positividad del ARN del VHC (>1 × 103 copias/ml), u otra hepatitis o cirrosis;
• Insuficiencia cardíaca III-IV según el estándar de la New York Heart Association (NYHA) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% según la ecografía Doppler color;
• Pacientes con tuberculosis pulmonar activa.
• Pacientes con afecciones pasadas y actuales, como neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía por radiación, neumonía relacionada con medicamentos y función pulmonar gravemente deteriorada que puede interferir con la detección y el tratamiento de sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos.
• El paciente con enfermedades autoinmunes activas conocidas o sospechadas. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I bien controlada o hipotiroidismo relacionado con el sistema inmunológico que reciben terapia de reemplazo de hormona tiroidea. Son elegibles los pacientes con vitiligo que no requieren intervención o con asma/alergias infantiles que se han recuperado sin ninguna intervención en la edad adulta.
• Pacientes que recibieron tratamiento con vacunas vivas dentro de los primeros 28 días posteriores a la inscripción.
• Pacientes que necesitan recibir corticosteroides sistémicos (dosis de eficacia de prednisona> 10 mg/día) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los primeros 14 días posteriores a la inscripción o durante el período del estudio.
• Cualquier infección activa que requiriera tratamiento antiinfeccioso sistémico, la infección por SARS-CoV-2 dio positivo mediante RT-PCR dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio. Los sujetos con antecedentes de infección por COVID-19 deben tener una prueba RT-PCR negativa antes de la primera administración del fármaco del estudio;
• Historial de cirugía mayor dentro de los primeros 28 días de la aleatorización. La definición de cirugía mayor en este estudio es que requiere al menos 3 semanas de tiempo de recuperación después de la cirugía para poder recibir la cirugía para el tratamiento en este estudio. Los pacientes que se someten a punción tumoral o biopsia de ganglios linfáticos son elegibles.
• Paciente que ha recibido previamente tratamiento con otros anticuerpos/fármacos dirigidos a puntos de control inmunitarios, como PD-1, PD-L1 y antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
• Paciente que actualmente participa en otros estudios clínicos o planea iniciar el tratamiento en este estudio a menos de 14 días del final del estudio clínico anterior.
• Dolor no controlado relacionado con el tumor.
• Historial de alergias graves a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Historial de alergias a cualquier componente del oxaliplatino y capecitabina.
• Mujeres en estado de embarazo o lactancia.
• Historia de abuso de sustancias psicotrópicas o historia de alcoholismo.
• Cualquier otra enfermedad con anomalías metabólicas clínicamente significativas, anomalías en el examen físico o anomalías en los exámenes de laboratorio, según el criterio del investigador, que no sea adecuada para el uso del fármaco del estudio (como tener convulsiones y requerir tratamiento), o que afecte la interpretación de los resultados de la investigación, o poner al paciente en una situación de alto riesgo;
• Otros factores que pueden provocar que el estudio se finalice prematuramente a juicio de los investigadores.