Neoadjuvant kemoterapi plus sekventiell immunkontrollpunktshämmare (ICI) terapi vid lokalt avancerad koloncancer (NeoCHIC)

Inklusionskriterier:

• Patienter som frivilligt deltar i denna kliniska prövning och som till fullo förstår denna studie och undertecknar formuläret för informerat samtycke (ICF), och som är villiga att följa och kapabla att slutföra alla testprocedurer.
• Man eller kvinna i åldern 18-75 vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
• Patienter med histopatologiskt bekräftat primärt kolonadenokarcinom
• MSS/RAS-mutationspatienter med kliniska stadier T3N1-2 och T4N0-2
• ett ECOG-poäng på 0 eller 1
• Minst 1 mätbar lesion enligt RECIST 1.1 krav.
• Patienterna måste tillhandahålla tumörvävnad som uppfyller kraven för MSI/MMR-testning.
• Förväntad överlevnadstid på minst 3 månader.
• Negativt hepatit B-ytantigen (HBsAg) och hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) (-). Om HBsAg (+) eller HBcAb (+), måste hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (HBV-DNA) vara <2500 kopior/ml eller 500 IE/ml före inkludering.
• Negativ HCV-antikropp eller HCV-RNA. Om HCV-RNA är positivt måste patienten ha alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN för att inkluderas. Patienter med samtidig infektion av hepatit B och hepatit C bör uteslutas (HBsAg- eller HBcAb-testet är positivt och HCV-antikroppstestet är positivt).

• Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion bekräftad genom laboratorieundersökningar inom 7 dagar före första användningen av studiemedicinen, utan allvarliga hematopoetiska avvikelser, hjärt-, lung-, lever-, njurfunktionsstörningar och immunbrist [ingen blodtransfusion, albumin, rekombinant humant trombopoietin , eller kolonistimulerande faktor (CSF) behandling mottogs inom 14 dagar före den första användningen av studiemedicinen]:

  1. Absolutvärde för neutrofiler ≥ 1,5 × 109/L, trombocyter ≥ 100 × 109/L, hemoglobinkoncentration ≥ 9 g/dL);
  2. Leverfunktionstest: bilirubin ≤ 1,5 × ULN; aspartattransaminas och glutamattransaminas ≤ 2,5 × ULN; om det finns levermetastaser, ASAT och ALAT ≤ 5 × ULN;
  3. Njurfunktionstest: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance rate (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Koagulation: internationellt standardiserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Sköldkörtelfunktion: sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ≤ ULN; Skulle det finnas avvikelser bör nivåerna av FT3 och FT4 undersökas. Om nivåerna av FT3 och FT4 är normala kan patienterna inkluderas;
• Kvinnor i fertil ålder måste genomgå ett serumgraviditetstest inom 14 dagar före behandlingen och resultatet är negativt. Och de är villiga att använda medicinskt erkända effektiva preventivmedel (såsom intrauterina anordningar, preventivmedel eller kondomer) under studieperioden och inom 3 månader efter den sista dosen av studiemedicinen. För manliga försökspersoner med partners i fertil ålder krävs kirurgisk sterilisering, eller så rekommenderas det att använda effektiva preventivmetoder under studieperioden och inom 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Patienter med återkommande tjocktarmscancer eller primär tjocktarmscancer som har fått följande behandlingar tidigare: strålbehandling för tumörer, kirurgi, kemoterapi, immunterapi eller molekylär riktad terapi och andra kliniska forskningsläkemedel
• Allvarlig infektion (såsom tillstånd som kräver intravenös infusion av antibiotika, svampdödande läkemedel eller antivirala läkemedel) inom 4 veckor före behandling, eller oförklarlig feber >38,5 ℃ under screening/första administrering;
• Hypertoni utan effektiv kontroll genom korrekt antihypertensiv läkemedelsbehandling (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg);
• Uppenbara kliniska blödningssymtom eller uppenbara blödningstendenser (blödning>30 ml inom 3 månader, kräkningar av blod, svart avföring, blodig avföring), hemoptys (färskt blod>5 ml inom 4 veckor) etc. inom de första 3 månaderna av behandlingen. Eller patienter med tillstånd som kräver långvarig antikoagulantiabehandling med warfarin eller heparin eller långtidsbehandling mot trombocyter (aspirin ≥ 300 mg/dag eller klopidogrel ≥ 75 mg/dag), såsom cerebrovaskulära olyckor (inklusive övergående ischemiska attacker, hjärnblödning, cerebral infarkt), djup ventrombos och lungemboli.
• Aktiv hjärtsjukdom, inklusive hjärtinfarkt och svår/instabil angina, inträffade 6 månader före behandling. Vänsterkammars ejektionsfraktion <50 % detekterad med ekokardiografi, med dålig kontroll av arytmi;
• Andra maligna tumörer under de senaste 5 åren eller samtidigt (exklusive botat hudbasalcellscancer och cervixcarcinom in situ);
• Aktiva eller okontrollerbara allvarliga infektioner;
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV);
• Känd kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive viral hepatit [kända bärare av hepatit B-virus (HBV) måste utesluta aktiv HBV-infektion, dvs. HBV DNA-positivitet (>1 × 104 kopior/ml eller >2000 IU/ml);
• Känd hepatit C-virusinfektion (HCV) och HCV RNA-positivitet (>1 × 103 kopior/ml), eller annan hepatit eller cirros;
• III-IV hjärtinsufficiens enligt New York Heart Association (NYHA) standard eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF)<50 % enligt färgdoppler ultraljudsundersökning;
• Patienter med aktiv lungtuberkulos.
• Patienter med tidigare och nuvarande tillstånd som interstitiell lunginflammation, pneumokonios, strålningspneumoni, läkemedelsrelaterad lunginflammation och allvarligt nedsatt lungfunktion som kan störa upptäckten och hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet.
• Patienten med kända aktiva eller misstänkta autoimmuna sjukdomar. Patienter med välkontrollerad typ I-diabetes eller immunrelaterad hypotyreos som får sköldkörtelhormonersättningsterapi är berättigade. Patienter med vitiligo som inte kräver ingrepp eller med astma/allergier hos barn som har återhämtat sig utan någon intervention i vuxen ålder är berättigade.
• Patienter som fick levande vaccinbehandling inom de första 28 dagarna efter inskrivningen.
• Patienter som behöver få systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednison effektdos) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom de första 14 dagarna efter inskrivningen eller under studieperioden.
• Alla aktiva infektioner som krävde systemisk anti-infektionsbehandling, SARS-CoV-2-infektion testades positivt med RT-PCR inom 14 dagar före administreringen av studieläkemedlet. Försökspersoner med en historia av covid-19-infektion måste ha ett negativt RT-PCR-test före den första administreringen av studieläkemedlet;
• Historik av större operationer inom de första 28 dagarna efter randomisering. Definitionen av större operation i denna studie är att det kräver minst 3 veckors återhämtningstid efter operationen för att få operation för behandling i denna studie. Patienter som genomgår tumörpunktion eller lymfkörtelbiopsi är berättigade.
• Patient som tidigare har fått behandling med andra antikroppar/läkemedel riktade mot immunkontrollpunkter, såsom PD-1, PD-L1 och cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen 4 (CTLA-4).
• Patient som för närvarande deltar i andra kliniska studier eller planerar att påbörja behandling i denna studie mindre än 14 dagar från slutet av den tidigare kliniska studien.
• Okontrollerad tumörrelaterad smärta.
• Historik av allvarliga allergier mot någon monoklonal antikropp.
• Historik med allergier mot någon av komponenterna i oxaliplatin och capecitabin.
• Kvinnor under graviditet eller ammande kvinnor.
• Tidigare drogmissbruk av psykotropa substanser eller historia av alkoholism.
• Alla andra sjukdomar med kliniskt signifikanta metaboliska abnormiteter, fysiska undersökningsavvikelser eller laboratorieundersökningsavvikelser, baserad på forskarens bedömning, som inte är lämplig för användning av studieläkemedlet (som att ha anfall och som kräver behandling), eller som kommer att påverka tolkningen av forskningsresultaten, eller försätta patienten i en högrisksituation;
• Andra faktorer som kan göra att studien avbryts i förtid enligt forskarnas bedömning.