Неоадъювантная химиотерапия плюс терапия последовательными ингибиторами контрольных точек иммунитета (ICI) при местно-распространенном раке толстой кишки (NeoCHIC)

Критерии включения:

• Пациенты, добровольно принявшие участие в этом клиническом исследовании, полностью понимающие суть этого исследования и подписавшие форму информированного согласия (ICF), а также желающие следовать всем процедурам тестирования и способные выполнить их.
• Мужчина или женщина в возрасте 18–75 лет на момент подписания МКФ.
• Пациенты с гистопатологически подтвержденной первичной аденокарциномой толстой кишки
• Пациенты с мутацией MSS/RAS с клиническими стадиями T3N1-2 и T4N0-2
• оценка ECOG 0 или 1
• По крайней мере, 1 измеримое поражение в соответствии с требованиями RECIST 1.1.
• Пациенты должны предоставить опухолевую ткань, соответствующую требованиям для тестирования MSI/MMR.
• Ожидаемый период выживания не менее 3 месяцев.
• Отрицательный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и ядро ​​антитела гепатита В (HBcAb) (-). Если HBsAg (+) или HBcAb (+), перед включением концентрация дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита B (HBV-ДНК) должна быть <2500 копий/мл или 500 МЕ/мл.
• Отрицательный результат на антитела к ВГС или РНК ВГС. Если РНК ВГС положительна, для включения в анализ у пациента должны быть показатели аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ 3 × ВГН. Следует исключить пациентов с коинфекцией гепатита В и гепатита С (тест на HBsAg или HBcAb положительный, а тест на антитела к ВГС положительный).

• Достаточная функция органов и костного мозга, подтвержденная лабораторными исследованиями в течение 7 дней до первого применения исследуемого препарата, без тяжелых нарушений кроветворения, нарушений функции сердца, легких, печени, почек и иммунной недостаточности (отсутствие переливания крови, альбумина, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина) или лечение колониестимулирующим фактором (CSF) было получено в течение 14 дней до первого применения исследуемого препарата]:

  1. Абсолютное значение нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л, тромбоцитов ≥ 100 × 109/л, концентрация гемоглобина ≥ 9 г/дл);
  2. Функциональный тест печени: билирубин ≤ 1,5 × ВГН; аспартатаминотрансфераза и глутаматтрансаминаза ≤ 2,5 × ВГН; если есть метастазы в печень, АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН;
  3. Функциональный тест почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина (CCr) ≥ 60 мл/мин;
  4. Коагуляция: международное стандартизированное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
  5. Функция щитовидной железы: тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ ВГН; При наличии отклонений следует проверить уровни FT3 и FT4. Если уровни FT3 и FT4 в норме, пациентов можно включать в исследование;
• Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до лечения, и результат будет отрицательным. И они готовы использовать признанные с медицинской точки зрения эффективные методы контрацепции (такие как внутриматочные спирали, противозачаточные средства или презервативы) в течение периода исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Для субъектов мужского пола, имеющих партнеров детородного возраста, необходима хирургическая стерилизация или рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции в период исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Пациенты с рецидивирующим раком толстой кишки или первичным раком толстой кишки, которые ранее получали следующие методы лечения: лучевую терапию опухолей, хирургическое вмешательство, химиотерапию, иммунотерапию или молекулярную таргетную терапию, а также другие клинические исследовательские препараты.
• Тяжелая инфекция (например, состояния, требующие внутривенного введения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов) в течение 4 недель до лечения или необъяснимая лихорадка >38,5 ℃ во время скрининга/начального введения;
• Гипертония без эффективного контроля посредством надлежащего лечения антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст.);
• Явные клинические симптомы кровотечений или явная склонность к кровотечениям (кровотечение >30 мл в течение 3 мес, рвота с кровью, черный стул, кровавый стул), кровохарканье (свежая кровь >5 мл в течение 4 нед) и т.д. в течение первых 3 мес лечения. Или пациенты с состояниями, которые требуют длительной антикоагулянтной терапии варфарином или гепарином или длительной антиагрегантной терапией (аспирин ≥ 300 мг/день или клопидогрель ≥ 75 мг/день), например, нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и легочная эмболия.
• Активное заболевание сердца, включая инфаркт миокарда и тяжелую/нестабильную стенокардию, возникло за 6 месяцев до лечения. Фракция выброса левого желудочка <50%, выявляемая при эхокардиографии, с плохим контролем аритмии;
• Другие злокачественные опухоли в течение последних 5 лет или в то же время (за исключением излеченного базальноклеточного рака кожи и рака шейки матки in situ);
• Активные или неконтролируемые серьезные инфекции;
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
• Известные клинически значимые заболевания печени в анамнезе, включая вирусный гепатит [известные носители вируса гепатита B (HBV) должны исключить активную инфекцию HBV, т.е. ДНК-положительный результат HBV (>1 × 104 копий/мл или>2000 МЕ/мл);
• Известная инфекция вируса гепатита С (ВГС) и положительная реакция на РНК ВГС (>1 × 103 копий/мл) или другой гепатит или цирроз печени;
• сердечная недостаточность III-IV степени по стандарту Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным цветного допплеровского ультразвукового исследования;
• Больные активным туберкулезом легких.
• Пациенты с прошлыми и текущими заболеваниями, такими как интерстициальная пневмония, пневмокониоз, радиационная пневмония, пневмония, связанная с приемом лекарств, и тяжелыми нарушениями функции легких, которые могут мешать выявлению и лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственными средствами.
• Пациент с известным активным или предполагаемым аутоиммунным заболеванием. В участие в исследовании могут участвовать пациенты с хорошо контролируемым диабетом I типа или иммуноопосредованным гипотиреозом, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы. В программе могут участвовать пациенты с витилиго, которым не требуется вмешательство, или с детской астмой/аллергией, которые выздоровели без какого-либо вмешательства во взрослом возрасте.
• Пациенты, получившие лечение живой вакциной в течение первых 28 дней после включения в исследование.
• Пациенты, которым необходимо получать системные кортикостероиды (эффективная доза преднизолона > 10 мг/день) или другие иммунодепрессанты в течение первых 14 дней после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Любые активные инфекции, требующие системного противоинфекционного лечения, инфекция SARS-CoV-2 дали положительный результат с помощью RT-PCR в течение 14 дней до введения исследуемого препарата. Субъекты с историей инфекции COVID-19 должны иметь отрицательный результат RT-PCR перед первым введением исследуемого препарата;
• В анамнезе были серьезные хирургические вмешательства в течение первых 28 дней после рандомизации. Определение серьезной операции в этом исследовании заключается в том, что для того, чтобы получить операцию по лечению в этом исследовании, требуется не менее 3 недель восстановления после операции. К участию в исследовании допускаются пациенты, перенесшие пункцию опухоли или биопсию лимфатического узла.
• Пациент, ранее получавший лечение другими антителами/препаратами, воздействующими на контрольные точки иммунитета, такими как PD-1, PD-L1 и цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4).
• Пациент, который в настоящее время участвует в других клинических исследованиях или планирует начать лечение в этом исследовании менее чем через 14 дней после окончания предыдущего клинического исследования.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью.
• Тяжелая аллергия на любые моноклональные антитела в анамнезе.
• Аллергия на любые компоненты оксалиплатина и капецитабина в анамнезе.
• Женщины во время беременности или кормящие женщины.
• В анамнезе злоупотребление психотропными веществами или алкоголизм.
• Любое другое заболевание с клинически значимыми метаболическими нарушениями, отклонениями при физикальном обследовании или отклонениями от лабораторных исследований, по мнению исследователя, которое не подходит для применения исследуемого препарата (например, судороги и необходимость лечения) или повлияет на интерпретация результатов исследования или поставить пациента в ситуацию повышенного риска;
• Другие факторы, которые могут привести к преждевременному прекращению исследования по решению исследователей.