Chimiothérapie néoadjuvante et traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire séquentiel (ICI) dans le cancer du côlon localement avancé (NeoCHIC)

Critère d'intégration:

• Les patients qui se portent volontaires pour participer à cet essai clinique et comprennent parfaitement cette étude et signent le formulaire de consentement éclairé (ICF), et disposés à suivre et capables de terminer toutes les procédures de test.
• Homme ou femme âgé de 18 à 75 ans au moment de la signature de l’ICF.
• Patients présentant un adénocarcinome primitif du côlon confirmé histopathologiquement
• Patients porteurs d'une mutation MSS/RAS aux stades cliniques T3N1-2 et T4N0-2
• un score ECOG de 0 ou 1
• Au moins 1 lésion mesurable selon les exigences RECIST 1.1.
• Les patients doivent fournir du tissu tumoral répondant aux exigences des tests MSI/MMR.
• Période de survie attendue d'au moins 3 mois.
• Antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) et anticorps de base de l’hépatite B (HBcAb) négatifs (-). Si HBsAg (+) ou HBcAb (+), l'acide désoxyribonucléique du virus de l'hépatite B (ADN-HBV) doit être <2 500 copies/mL ou 500 UI/mL avant l'inclusion.
• Anticorps VHC ou ARN-VHC négatif. Si l'ARN du VHC est positif, le patient doit avoir de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN pour être inclus. Les patients co-infectés par l'hépatite B et l'hépatite C doivent être exclus (le test AgHBs ou HBcAb est positif et le test d'anticorps anti-VHC est positif).

• Fonction suffisante des organes et de la moelle osseuse confirmée par des examens de laboratoire dans les 7 jours précédant la première utilisation du médicament à l'étude, sans anomalies hématopoïétiques graves, sans dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénal et déficit immunitaire [pas de transfusion sanguine, d'albumine, de thrombopoïétine humaine recombinante , ou un traitement par facteur de stimulation des colonies (CSF) a été reçu dans les 14 jours précédant la première utilisation du médicament à l'étude] :

  1. Valeur absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 100 × 109/L, concentration d'hémoglobine ≥ 9g/dL) ;
  2. Test de la fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 × LSN ; aspartate transaminase et glutamate transaminase ≤ 2,5 × LSN ; en cas de métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5 × LSN ;
  3. Test de la fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou taux de clairance de la créatinine (CCr) ≥ 60 ml/min ;
  4. Coagulation : rapport standardisé international (INR) ≤ 1,5 × LSN, temps de prothrombine (PT) et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN ;
  5. Fonction thyroïdienne : hormone stimulant la thyroïde (TSH) ≤ LSN ; En cas d'anomalies, les niveaux de FT3 et FT4 doivent être examinés. Si les niveaux de FT3 et FT4 sont normaux, les patients peuvent être inclus ;
• Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique dans les 14 jours précédant le traitement et le résultat est négatif. Et ils sont prêts à utiliser des méthodes contraceptives efficaces médicalement reconnues (telles que des dispositifs intra-utérins, des contraceptifs ou des préservatifs) pendant la période d'étude et dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les sujets masculins ayant des partenaires en âge de procréer, une stérilisation chirurgicale est nécessaire, ou il est recommandé d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant la période d'étude et dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints d'un cancer du côlon récurrent ou d'un cancer primitif du côlon qui ont déjà reçu les traitements suivants : radiothérapie pour les tumeurs, chirurgie, chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie moléculaire ciblée, et autres médicaments de recherche clinique
• Infection grave (telle que des affections nécessitant une perfusion intraveineuse d'antibiotiques, de médicaments antifongiques ou de médicaments antiviraux) dans les 4 semaines précédant le traitement, ou une fièvre inexpliquée > 38,5 ℃ lors du dépistage/de l'administration initiale ;
• Hypertension sans contrôle efficace par un traitement médicamenteux antihypertenseur approprié (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) ;
• Symptômes hémorragiques cliniques évidents ou tendances hémorragiques évidentes (saignement> 30 ml dans les 3 mois, vomissements de sang, selles noires, selles sanglantes), hémoptysie (sang frais> 5 ml dans les 4 semaines), etc. au cours des 3 premiers mois de traitement. Ou les patients présentant des affections nécessitant un traitement anticoagulant à long terme par warfarine ou héparine ou un traitement antiplaquettaire à long terme (aspirine ≥ 300 mg/jour ou clopidogrel ≥ 75 mg/jour), comme des accidents vasculaires cérébraux (y compris des accidents ischémiques transitoires, une hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire.
• Une maladie cardiaque active, notamment un infarctus du myocarde et un angor sévère/instable, est survenue 6 mois avant le traitement. Fraction d'éjection ventriculaire gauche <50 % détectée par échocardiographie, avec un mauvais contrôle de l'arythmie ;
• Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années ou en même temps (à l'exclusion du carcinome basocellulaire cutané guéri et du carcinome cervical in situ) ;
• Infections graves actives ou incontrôlables ;
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ;
• Antécédents connus cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris d'hépatite virale [les porteurs connus du virus de l'hépatite B (VHB) doivent exclure une infection active par le VHB, c'est-à-dire Positivité de l'ADN du VHB (> 1 × 104 copies/mL ou > 2 000 UI/ml) ;
• Infection connue par le virus de l'hépatite C (VHC) et positivité de l'ARN du VHC (> 1 × 103 copies/mL), ou autre hépatite ou cirrhose ;
• Insuffisance cardiaque III-IV selon la norme de la New York Heart Association (NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % selon l'échographie Doppler couleur ;
• Patients atteints de tuberculose pulmonaire active.
• Patients présentant des affections passées et actuelles telles qu'une pneumonie interstitielle, une pneumoconiose, une pneumonie radique, une pneumonie liée au médicament et une fonction pulmonaire gravement altérée qui peuvent interférer avec la détection et la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
• Le patient atteint de maladies auto-immunes actives ou suspectées. Les patients atteints de diabète de type I bien contrôlé ou d'hypothyroïdie d'origine immunitaire qui reçoivent un traitement hormonal substitutif thyroïdien sont éligibles. Les patients atteints de vitiligo qui ne nécessitent pas d'intervention ou souffrant d'asthme/d'allergies infantiles qui se sont rétablis sans aucune intervention à l'âge adulte sont éligibles.
• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 28 premiers jours suivant l'inscription.
• Patients qui doivent recevoir des corticostéroïdes systémiques (dose efficace de prednisone > 10 mg/jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 premiers jours suivant l'inscription ou pendant la période d'étude.
• Toute infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique, l'infection par le SRAS-CoV-2 a été testée positive par RT-PCR dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les sujets ayant des antécédents d'infection au COVID-19 doivent subir un test RT-PCR négatif avant la première administration du médicament à l'étude ;
• Antécédents de chirurgie majeure dans les 28 premiers jours de randomisation. La définition d'une intervention chirurgicale majeure dans cette étude est qu'elle nécessite au moins 3 semaines de temps de récupération après la chirurgie afin de recevoir une intervention chirurgicale pour le traitement dans cette étude. Les patients qui subissent une ponction tumorale ou une biopsie des ganglions lymphatiques sont éligibles.
• Patient ayant déjà reçu un traitement avec d'autres anticorps/médicaments ciblant les points de contrôle immunitaires, tels que PD-1, PD-L1 et l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4).
• Patient qui participe actuellement à d'autres études cliniques ou envisage de commencer un traitement dans cette étude moins de 14 jours après la fin de l'étude clinique précédente.
• Douleur incontrôlée liée à la tumeur.
• Antécédents d'allergies sévères à tout anticorps monoclonal.
• Antécédents d'allergies à l'un des composants de l'oxaliplatine et de la capécitabine.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Antécédents d’abus de substances psychotropes ou antécédents d’alcoolisme.
• Toute autre maladie présentant des anomalies métaboliques cliniquement significatives, des anomalies à l'examen physique ou des anomalies aux examens de laboratoire, basées sur le jugement du chercheur, qui ne convient pas à l'utilisation du médicament à l'étude (comme avoir des convulsions et nécessiter un traitement), ou affectera l'interprétation des résultats de la recherche, ou mettre le patient dans une situation à haut risque ;
• Autres facteurs pouvant entraîner l'arrêt prématuré de l'étude selon le jugement des chercheurs.