Neoadjuvantní chemoterapie plus sekvenční léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI) u lokálně pokročilého karcinomu tlustého střeva (NeoCHIC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, kteří se dobrovolně zúčastní této klinické studie a plně této studii rozumí a podepíší formulář informovaného souhlasu (ICF) a jsou ochotni následovat a schopni dokončit všechny testovací postupy.
• Muž nebo žena ve věku 18-75 let v době podpisu ICF.
• Pacienti s histopatologicky potvrzeným primárním adenokarcinomem tlustého střeva
• Pacienti s mutací MSS/RAS s klinickými stádii T3N1-2 a T4N0-2
• skóre ECOG 0 nebo 1
• Alespoň 1 měřitelná léze podle požadavků RECIST 1.1.
• Pacienti musí poskytnout nádorovou tkáň, která splňuje požadavky na testování MSI/MMR.
• Předpokládaná doba přežití minimálně 3 měsíce.
• Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) (-). Pokud HBsAg (+) nebo HBcAb (+), deoxyribonukleová kyselina viru hepatitidy B (HBV-DNA) musí být <2500 kopií/ml nebo 500 IU/ml před zařazením.
• Negativní HCV protilátka nebo HCV-RNA. Pokud je HCV-RNA pozitivní, pacient musí mít alaninaminotransferázu (ALT) a aspartátaminotransferázu (AST) ≤ 3 × ULN, aby byla zahrnuta. Pacienti s koinfekcí hepatitidy B a hepatitidy C by měli být vyloučeni (test HBsAg nebo HBcAb je pozitivní a test na protilátky HCV je pozitivní).

• Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně potvrzená laboratorními vyšetřeními do 7 dnů před prvním použitím studovaného léku, bez závažných poruch krvetvorby, dysfunkce srdce, plic, jater, ledvin a imunitního deficitu [žádná krevní transfuze, albumin, rekombinantní lidský trombopoetin nebo léčba faktorem stimulujícím kolonie (CSF) byla podána během 14 dnů před prvním použitím studovaného léku]:

  1. Absolutní hodnota neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l, trombocytů ≥ 100 × 109/l, koncentrace hemoglobinu ≥ 9 g/dl);
  2. Test jaterních funkcí: bilirubin ≤ 1,5 × ULN; aspartáttransamináza a glutamáttransamináza ≤ 2,5 × ULN; pokud jsou jaterní metastázy, AST a ALT ≤ 5 × ULN;
  3. Test funkce ledvin: sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr) ≥ 60 ml/min;
  4. Koagulace: mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
  5. Funkce štítné žlázy: hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ ULN; Pokud by se vyskytly abnormality, měly by být vyšetřeny hladiny FT3 a FT4. Pokud jsou hladiny FT3 a FT4 normální, mohou být pacienti zařazeni;
• Ženy ve fertilním věku musí podstoupit sérový těhotenský test do 14 dnů před léčbou a výsledek je negativní. A jsou ochotni používat lékařsky uznávané účinné antikoncepční metody (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepce nebo kondomy) během období studie a do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. U mužských subjektů s partnerkami v plodném věku je nutná chirurgická sterilizace nebo se doporučuje používat účinné antikoncepční metody během období studie a do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s recidivující rakovinou tlustého střeva nebo primární rakovinou tlustého střeva, kteří dříve podstoupili následující léčbu: radiační terapii nádorů, chirurgický zákrok, chemoterapii, imunoterapii nebo molekulárně cílenou terapii a další léky pro klinický výzkum
• Závažná infekce (jako jsou stavy, které vyžadují intravenózní infuzi antibiotik, antifungálních léků nebo antivirových léků) během 4 týdnů před léčbou nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 ℃ během screeningu/počátečního podání;
• Hypertenze bez účinné kontroly pomocí správné antihypertenzní medikamentózní léčby (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg);
• Zjevné klinické příznaky krvácení nebo zjevné tendence ke krvácení (krvácení > 30 ml během 3 měsíců, zvracení krve, černá stolice, krvavá stolice), hemoptýza (čerstvá krev > 5 ml během 4 týdnů) atd. během prvních 3 měsíců léčby. Nebo pacienti se stavy, které vyžadují dlouhodobou antikoagulační léčbu warfarinem nebo heparinem nebo dlouhodobou protidestičkovou léčbu (aspirin ≥ 300 mg/den nebo klopidogrel ≥ 75 mg/den), jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků, mozkové krvácení, mozkový infarkt), hluboká žilní trombóza a plicní embolie.
• Aktivní srdeční onemocnění, včetně infarktu myokardu a těžké/nestabilní anginy pectoris, se objevilo 6 měsíců před léčbou. Ejekční frakce levé komory < 50 % zjištěná echokardiografií, se špatnou kontrolou arytmie;
• Jiné zhoubné nádory během posledních 5 let nebo ve stejnou dobu (s výjimkou vyléčeného kožního bazaliomu a cervikálního karcinomu in situ);
• Aktivní nebo nekontrolovatelné závažné infekce;
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
• Známá klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové hepatitidy [známí přenašeči viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní infekci HBV, tzn. pozitivita HBV DNA (>1 × 104 kopií/ml nebo>2000 IU/ml);
• Známá infekce virem hepatitidy C (HCV) a pozitivita HCV RNA (>1 × 103 kopií/ml) nebo jiná hepatitida nebo cirhóza;
• III-IV srdeční insuficience podle standardu New York Heart Association (NYHA) nebo ejekční frakce levé komory (LVEF)<50 % podle barevného dopplerovského ultrazvukového vyšetření;
• Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou.
• Pacienti s minulými a současnými stavy, jako je intersticiální pneumonie, pneumokonióza, radiační pneumonie, pneumonie související s podáváním léků a těžce poškozená plicní funkce, které mohou interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky.
• Pacient se známým aktivním nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Vhodné jsou pacienti s dobře kontrolovaným diabetem I. typu nebo hypotyreózou související s imunitou, kteří dostávají substituční hormonální terapii štítné žlázy. Pacienti s vitiligem, kteří nevyžadují intervenci, nebo s dětským astmatem/alergií, kteří se zotavili bez jakékoli intervence v dospělosti, jsou způsobilí.
• Pacienti, kteří dostali léčbu živou vakcínou během prvních 28 dnů od zařazení.
• Pacienti, kteří potřebují dostávat systémové kortikosteroidy (účinná dávka prednisonu >10 mg/den) nebo jiná imunosupresiva během prvních 14 dnů od zařazení do studie nebo během období studie.
• Jakákoli aktivní infekce, která vyžadovala systémovou protiinfekční léčbu, infekce SARS-CoV-2 byla pozitivně testována pomocí RT-PCR během 14 dnů před podáním studovaného léku. Subjekty s anamnézou infekce COVID-19 musí mít negativní test RT-PCR před prvním podáním studovaného léku;
• Anamnéza velké operace během prvních 28 dnů randomizace. Definice velkého chirurgického zákroku v této studii je taková, že vyžaduje alespoň 3 týdny rekonvalescence po operaci, aby mohl podstoupit chirurgický zákrok pro léčbu v této studii. Způsobilí jsou pacienti, kteří podstoupí punkci nádoru nebo biopsii lymfatických uzlin.
• Pacient, který byl dříve léčen jinými protilátkami/léky zaměřenými na imunitní kontrolní body, jako je PD-1, PD-L1 a antigen 4 spojený s cytotoxickými T lymfocyty (CTLA-4).
• Pacient, který se v současné době účastní jiných klinických studií nebo plánuje zahájit léčbu v této studii méně než 14 dní od ukončení předchozí klinické studie.
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem.
• Těžké alergie na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
• Alergie v anamnéze na kteroukoli složku oxaliplatiny a kapecitabinu.
• Ženy v těhotenství nebo kojící ženy.
• Anamnéza zneužívání psychotropních látek nebo anamnéza alkoholismu.
• Jakékoli jiné onemocnění s klinicky významnými metabolickými abnormalitami, abnormalitami fyzikálního vyšetření nebo abnormalitami laboratorního vyšetření, na základě úsudku výzkumníka, které není vhodné pro použití studovaného léku (např. má záchvaty a vyžaduje léčbu), nebo ovlivní interpretace výsledků výzkumu nebo uvedení pacienta do vysoce rizikové situace;
• Další faktory, které mohou podle úsudku výzkumníků způsobit předčasné ukončení studie.