Neoadjuvantti kemoimmunoterapia ja kirurginen resektio paikallisesti edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NEO-SURG)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoitushetkellä.
2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen III B/C NSCLC 8th American Joint Committee on Cancer (AJCC) -arvioinnin mukaan, jossa patologisesti vahvistettu kontralateraalinen välikarsina tai ipsilateraalinen supraclavicular (N3) imusolmuke.
3. Ensisijainen kasvain, joka soveltuu leikkaukseen parantavalla tarkoituksella, kuten hoitava kirurgi on arvioinut ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
4. Merkittävien liittyvien patologioiden ja samanaikaisten sairauksien puuttuminen, jotka nostavat leikkausriskin liian korkealle tasolle, kuten hoitava kirurgi on arvioinut ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
5. Keuhkojen toimintakyky, joka pystyy sietämään hoitavan kirurgin ehdottaman keuhkojen resektion.
6. EGFR, ALK, villityyppi arvioitu millä tahansa CLIA-sertifioidulla kudostestausalustalla. EGFR:n ja ALK:n tilan dokumentointia ei vaadita puhtaaseen levyepiteelisolujen NSCLC-histologiaan.
7. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.

8. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 21 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/l (1000/uL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
   2. Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9/l (100 000/uL) ilman verensiirtoa
   3. Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9,0 g/dl) (Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.)
   4. AST ja ALT</= 3 x normaalin yläraja (ULN)
   5. Seerumin bilirubiini </= 2,0 x ULN seuraavalla poikkeuksella: Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini </= 3 x ULN
   6. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla). Jos Cockcroft-Gaultin määrittämä kreatiniinipuhdistuma on < 45 ml/min, voidaan käyttää toista sopivaa validoitua kaavaa tai 24 tunnin virtsan keräystä yhdessä tutkimuksen PI:n kanssa.
   7. Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR ja aPTT </= 1,5 x ULN. Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttihoitoa: vakaa antikoagulanttihoito, joka määritellään kliiniseksi stabiiliudeksi terapeuttisen antikoagulantin muuttamattomalla annoksella ≥14 päivän ajan.

9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:

   Naisten on pysyttävä pidättyväisinä tai käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana.

   Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Hedelmälliseksi tulleen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.

   Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

   Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

10. Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla, joka ei ole raskaana, tai naispuolisen kumppanin, joka on raskaana, miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, on pysyttävä pidättyväisyydestä tai käytettävä kondomia ja ylimääräistä ehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen. vuoden ajan hoitojakson aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

1. NSCLC, jonka histologia sisältää jonkin seuraavista: suurisoluinen neuroendokriininen syöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä.

2. Primaarista kasvainta ei pidetä sopivana kirurgiseen resektioon hoitavan kirurgin arvioiden mukaan.

   1. Kasvain, joka tunkeutuu suoraan välikarsinaan, palleaan, sydämeen, suuriin verisuoniin, henkitorveen, ruokatorveen, nikamarunkoon tai karinaan.
   2. Mikä tahansa muu kasvaimen ominaisuus, jonka vuoksi se ei sovellu resektioon, kuten hoitava kirurgi on määrittänyt.
3. Mikä tahansa aikaisempi systeeminen hoito indeksikeuhkosyövän hoitoon, mukaan lukien immunoterapia, kemoterapia.
4. Systeemistä hoitoa vaativat pahanlaatuiset kasvaimet 2 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden metastaasin tai kuoleman riski on mitätön, kuten tutkimuksen PI arvioi ja vahvistaa. (Potilaat, joilla on ollut vaiheen I NSCLC, joita on hoidettu resektiolla tai sädehoidolla, voidaan ottaa mukaan.)

5. Aktiivinen tai aiempi kliinisesti merkittävä autoimmuunisairaus, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa potilaan terveyden ja turvallisuuden, jos sitä hoidetaan anti-PD1-immunoterapialla. Huomattavia poikkeuksia ovat mm.

   1. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäistä kilpirauhasen vajaatoimintaa ja jotka saavat kilpirauhasen korvaushormonia.
   2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa.
   3. Aktiivinen tai aiempi lisämunuaisen vajaatoiminta stabiililla steroidihoidolla.
   4. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita, ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain heikkotehoisia paikallisia kortikosteroideja; Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita suun kautta otettavia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
6. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT).
7. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi.
8. Tunnettu huonosti hallitun HIV:n historia. HIV-potilaat voivat ilmoittautua, jos: (1) he ovat kliinisesti stabiileja asianmukaisella erittäin aktiivisella antiretroviraalisella hoidolla (HAART), joiden HIV-viruskuorma on havaittamaton ja CD4-luku >350 ja (2) HAART-hoito ei aiheuta ei-hyväksyttäviä yhteisvaikutuksia määrätyt syövän vastaiset hoidot.

9. Tunnettu huonosti hallittu hepatiitti B tai hepatiitti C

   1. Potilaat, joilla on tiedossa B-hepatiitti (HepBsAg+), joilla on hallinnassa oleva infektio (seerumin hepatiitti B -viruksen DNA-PCR, joka on alle havaitsemisrajan JA saavat antiviraalista hoitoa hepatiitti B:hen), ovat sallittuja. Potilaiden, joilla on hallinnassa olevia infektioita, on seurattava määräajoin HBV DNA:ta paikallisten standardien mukaisesti, ja heidän on jatkettava viruslääkitystä vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
   2. Potilaat, joiden tiedetään olevan hepatiitti C -viruksen vasta-ainepositiivisia (HCV Ab+), joilla on hallinnassa oleva infektio (PCR:llä havaitsematon HCV-RNA joko spontaanisti tai vastauksena onnistuneeseen aiempaan anti-HCV-hoitoon), ovat sallittuja.
10. Vaikea infektio 3 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden (mukaan lukien COVID-19), bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi, jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa potilasturvallisuuteen.
11. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
12. Mikä tahansa hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
13. Merkittävä verisuoni- ja sydänsairaus (esim. New York Heart Associationin luokan II tai sitä suurempi sydämen vajaatoiminta, epästabiili rytmihäiriö, leikkausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi - mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydäninfarkti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivohalvaus tai epästabiili angina pectoris) 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

14. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

    1. Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen, kun PI-vahvistus on saatu.
    2. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
15. Mikä tahansa aikaisempi immuunitarkistuspisteen salpaushoidon käyttö, mukaan lukien CTLA-4:ää, PD-1:tä ja PD-L1:tä vastaan ​​suunnatut aineet.
16. Aiempi vakava allerginen reaktio tai yliherkkyys tutkimuslääkkeen komponenteille.
17. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.