Neoadjuvante Chemo-Immuntherapie und chirurgische Resektion bei lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NEO-SURG)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigter NSCLC im Stadium III B/C gemäß Beurteilung durch das 8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) mit pathologisch bestätigter kontralateraler mediastinaler oder ipsilateraler supraklavikulärer (N3) Lymphknotenbeteiligung.
3. Primärtumor, der für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist, wie vom behandelnden Chirurgen vor der Studieneinschreibung beurteilt.
4. Fehlen schwerwiegender damit verbundener Pathologien und Komorbiditäten, die das Operationsrisiko auf ein prohibitives Niveau erhöhen, wie vom behandelnden Chirurgen vor der Studieneinschreibung beurteilt.
5. Lungenfunktionsfähigkeit, die die vom behandelnden Chirurgen vorgeschlagene Lungenresektion tolerieren kann.
6. EGFR, ALK, Wildtyp, bewertet über jede CLIA-zertifizierte Gewebetestplattform. Die Dokumentation des EGFR- und ALK-Status ist für die reine Plattenepithel-NSCLC-Histologie nicht erforderlich.
7. ECOG-Leistungsstatus von 0-1.

8. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/µL) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L (100.000/µL) ohne Transfusion
   3. Hämoglobin ≥ 90 g/L (9,0 g/dl) (Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.)
   4. AST und ALT</= 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. Serumbilirubin </= 2,0 x ULN mit folgender Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin </= 3 x ULN
   6. Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel). Wenn die nach Cockcroft-Gault ermittelte Kreatinin-Clearance <45 ml/min beträgt, kann in Absprache mit dem Studienleiter eine andere geeignete validierte Formel oder eine 24-Stunden-Urinsammlung verwendet werden.
   7. Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR und aPTT </= 1,5 x ULN. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: Stabiles Antikoagulans-Regime, definiert als klinische Stabilität bei unveränderter Dosis der therapeutischen Antikoagulation für ≥14 Tage.

9. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, und Zustimmung, keine Eizellen zu spenden, wie unten definiert:

   Frauen müssen während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung abstinent bleiben oder hochwirksame Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.

   Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 Monate ununterbrochene Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.

   Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.

   Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Verhütungsmethoden.

10. Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger ist, oder einer Partnerin, die schwanger ist, müssen Männer, die nicht chirurgisch steril sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führt Jahr während des Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. NSCLC mit einer Histologie, die Folgendes enthält: großzelliges neuroendokrines Karzinom, kleinzelliger Lungenkrebs.

2. Der Primärtumor wurde vom behandelnden Chirurgen als für eine chirurgische Resektion nicht geeignet erachtet.

   1. Tumor mit direkter Invasion von: Mediastinum, Zwerchfell, Herz, großen Gefäßen, Luftröhre, Speiseröhre, Wirbelkörper oder Karina.
   2. Alle anderen vom behandelnden Chirurgen festgestellten Tumormerkmale, die ihn für eine Resektion ungeeignet machen.
3. Jede vorherige systemische Therapie bei Index-Lungenkrebs, einschließlich Immuntherapie, Chemotherapie.
4. Anamnese einer bösartigen Erkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening eine systemische Therapie erforderte, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod, wie durch den Studien-PI beurteilt und bestätigt. (Zur Aufnahme berechtigt sind Patienten mit NSCLC im Stadium I in der Vorgeschichte, die mit Resektion oder Strahlentherapie behandelt wurden.)

5. Aktive oder frühere klinisch signifikante Autoimmunerkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Gesundheit und Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnte, wenn sie mit einer Anti-PD1-Immuntherapie behandelt wird. Zu den bemerkenswerten Ausnahmen gehören:

   1. Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
   2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten.
   3. Aktive Nebenniereninsuffizienz oder Vorgeschichte einer Nebenniereninsuffizienz unter stabiler Steroidtherapie.
   4. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide; In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame orale Kortikosteroide erforderten
6. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
7. Bekannte aktive Tuberkulose.
8. Bekannte Vorgeschichte von schlecht kontrolliertem HIV. Patienten, die mit HIV leben, dürfen sich einschreiben, wenn: (1) sie unter einer geeigneten hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) klinisch stabil sind, die HIV-Viruslast nicht nachweisbar ist und die CD4-Zahl > 350 ist und (2) das HAART-Regime keine inakzeptablen Wechselwirkungen mit sich bringt die verordneten Krebstherapien.

9. Bekannte Vorgeschichte einer schlecht kontrollierten Hepatitis B oder Hepatitis C

   1. Zugelassen sind Patienten mit bekannter Hepatitis B (HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (Serum-Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR, die unter der Nachweisgrenze liegt UND eine antivirale Therapie gegen Hepatitis B erhält). Patienten mit kontrollierten Infektionen müssen sich einer regelmäßigen Überwachung der HBV-DNA gemäß den örtlichen Standards unterziehen und über die letzte Dosis des Prüfpräparats hinaus mindestens 6 Monate lang eine antivirale Therapie erhalten.
   2. Zugelassen sind Patienten, die bekanntermaßen Hepatitis-C-Virus-Antikörper-positiv (HCV Ab+) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf eine erfolgreiche vorangegangene Anti-HCV-Therapie).
10. Schwere Infektion innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion (einschließlich COVID-19), Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen können.
11. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
12. Jede Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder die Erwartung eines Bedarfs an einem solchen Impfstoff während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
13. Signifikante Gefäß- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher der New York Heart Association, instabile Arrhythmie, Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose – einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder instabile Angina pectoris) innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.

14. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind nach Erhalt der PI-Bestätigung für die Studie geeignet.
    2. Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
15. Jegliche vorherige Anwendung einer Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie, einschließlich gegen CTLA-4, PD-1 und PD-L1 gerichteter Wirkstoffe.
16. Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Studienmedikaments.
17. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen.