Neoadjuvant kemo-immunoterapi och kirurgisk resektion vid lokalt framskriden icke-småcellig lungcancer (NEO-SURG)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad stadium III B/C NSCLC enligt bedömning av 8:e American Joint Committee on Cancer (AJCC) med patologiskt bekräftad kontralateral mediastinal eller ipsilateral supraklavikulär (N3) lymfkörtelinblandning.
3. Primärtumör lämplig för resektion med kurativ avsikt enligt bedömning av den behandlande kirurgen före studieregistreringen.
4. Frånvaro av större associerade patologier och samsjukligheter som höjer operationsrisken till en oöverkomlig nivå, bedömd av behandlande kirurg innan studieregistreringen.
5. Lungfunktionskapacitet som kan tolerera den lungresektion som föreslagits av den behandlande kirurgen.
6. EGFR, ALK, vildtypsbedömd via valfri CLIA-certifierad vävnadstestplattform. Dokumentation av EGFR- och ALK-status krävs inte för ren skivepitel-NSCLC-histologi.
7. ECOG-prestandastatus på 0-1.

8. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 21 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/uL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
   2. Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (100 000/uL) utan transfusion
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9,0 g/dL) (Patienter kan transfunderas för att uppfylla detta kriterium.)
   4. AST och ALT</= 3 x övre normalgräns (ULN)
   5. Serumbilirubin </= 2,0 x ULN med följande undantag: Patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubin </= 3 x ULN
   6. Kreatininclearance ≥ 45 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel). Om kreatininclearance bestämt av Cockcroft-Gault är <45 ml/min, kan en annan lämplig validerad formel eller 24-timmars urininsamling användas i samråd med studiens PI.
   7. För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR och aPTT </= 1,5 x ULN. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoagulationsregim definierad som klinisk stabilitet vid oförändrad dos av terapeutisk antikoagulering i ≥14 dagar.

9. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg, enligt definitionen nedan:

   Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda högeffektiva preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.

   En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav.

   Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.

   Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmetoder.

10. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

Med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte är gravid, eller en kvinnlig partner som är gravid, måste män som inte är kirurgiskt sterila förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans ger en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.

Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmetoder.

Exklusions kriterier:

1. NSCLC med histologi som innehåller något av följande: storcellig neuroendokrin karcinom, småcellig lungcancer.

2. Primärtumör som inte bedöms lämplig för kirurgisk resektion enligt bedömning av behandlande kirurg.

   1. Tumör med direkt invasion av: mediastinum, diafragma, hjärta, stora kärl, luftstrupe, matstrupe, kotkropp eller carina.
   2. Alla andra tumörkarakteristika som gör att den inte är lämplig för resektion enligt bedömning av behandlande kirurg.
3. All tidigare systemisk terapi för indexlungcancer, inklusive immunterapi, kemoterapi.
4. Historik av malignitet som kräver systemisk terapi inom 2 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastaser eller dödsfall som bedömts och bekräftats av studiens PI. (Patienter med en historia av stadium I NSCLC som behandlats med resektion eller strålbehandling är berättigade till inkludering.)

5. Aktiv eller anamnes på kliniskt signifikant autoimmun sjukdom som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra patientens hälsa och säkerhet om den behandlas med anti-PD1-immunterapi. Anmärkningsvärda undantag inkluderar:

   1. Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon.
   2. Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på insulinkur.
   3. Aktiv eller historia av binjurebarksvikt på stabil steroidregim.
   4. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider; Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
6. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet.
7. Känd aktiv tuberkulos.
8. Känd historia av dåligt kontrollerad HIV. Patienter som lever med HIV tillåts anmäla sig om: (1) de är kliniskt stabila på lämplig högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med odetekterbar HIV-virusmängd och CD4-tal >350 och (2) HAART-regimen inte utgör några oacceptabla interaktioner med de föreskrivna anticancerterapierna.

9. Känd historia av dåligt kontrollerad hepatit B eller hepatit C

   1. Patienter med känd hepatit B (HepBsAg+) som har kontrollerad infektion (serum hepatit B virus DNA PCR som ligger under detektionsgränsen OCH som får antiviral behandling mot hepatit B) är tillåtna. Patienter med kontrollerade infektioner måste genomgå periodisk övervakning av HBV-DNA enligt lokala standarder och måste förbli på antiviral terapi i minst 6 månader efter den sista dosen av prövningsläkemedlet.
   2. Patienter som är kända för hepatit C-virusantikroppspositiva (HCV Ab+) som har kontrollerad infektion (odetekterbart HCV-RNA genom PCR, antingen spontant eller som svar på en framgångsrik tidigare kur av anti-HCV-terapi) är tillåtna.
10. Allvarlig infektion inom 3 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion (inklusive covid-19), bakteriemi eller svår lunginflammation som, enligt utredarens åsikt, kan påverka patientsäkerheten.
11. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
12. All behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
13. Betydande vaskulär och kardiovaskulär sjukdom (t.ex. New York Heart Association klass II eller större hjärtsvikt, instabil arytmi, aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos - inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, stroke eller instabil angina) inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.

14. Behandling med systemiskt immunsuppressiv läkemedel (inklusive, men inte begränsat till: kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-TNF-alfa-medel) inom 2 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av systemisk under immunsuppressiv medicinering studiebehandling, med följande undantag:

    1. Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien efter att PI-bekräftelse har erhållits.
    2. Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
15. All tidigare användning av en immunkontrollpunktsblockadbehandling inklusive medel riktade mot CTLA-4, PD-1 och PD-L1.
16. Historik med allvarlig allergisk reaktion eller överkänslighet mot studier av läkemedelskomponenter.
17. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.