Neoadjuvant kjemo-immunoterapi og kirurgisk reseksjon ved lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekreft (NEO-SURG)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år ved signering av ICF.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet stadium III B/C NSCLC som vurdert av 8th American Joint Committee on Cancer (AJCC) med patologisk bekreftet kontralateral mediastinal eller ipsilateral supraklavikulær (N3) lymfeknuteinvolvering.
3. Primærsvulst som er egnet for reseksjon med kurativ hensikt, vurdert av den behandlende kirurgen før studieregistrering.
4. Fravær av store assosierte patologier og komorbiditeter som øker kirurgirisikoen til et uoverkommelig nivå, vurdert av behandlende kirurg før studieregistrering.
5. Lungefunksjonskapasitet som er i stand til å tolerere lungereseksjonen foreslått av den behandlende kirurgen.
6. EGFR, ALK, villtype vurdert via en hvilken som helst CLIA-sertifisert vevstestplattform. Dokumentasjon av EGFR- og ALK-status er ikke nødvendig for ren plateepitel-NSCLC-histologi.
7. ECOG-ytelsesstatus på 0-1.

8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 21 dager før oppstart av studiebehandling:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/uL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
   2. Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L (100 000/uL) uten transfusjon
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9,0 g/dL) (pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet.)
   4. AST og ALT</= 3 x øvre normalgrense (ULN)
   5. Serumbilirubin </= 2,0 x ULN med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin </= 3 x ULN
   6. Kreatininclearance ≥ 45 ml/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen). Hvis kreatininclearance bestemt av Cockcroft-Gault er <45 ml/min, kan en annen passende validert formel eller 24-timers urinsamling brukes i samråd med studiens PI.
   7. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR og aPTT </= 1,5 x ULN. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime definert som klinisk stabilitet ved uendret dose av terapeutisk antikoagulasjon i ≥14 dager.

9. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

   Kvinner må forbli avholdende eller bruke svært effektive prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.

   En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.

   Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

   Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

10. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, eller en kvinnelig partner som er gravid, må menn som ikke er kirurgisk sterile holde seg avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen gir en sviktprosent på < 1 % pr. år i løpet av behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Menn må avstå fra å donere sæd i denne samme perioden.

Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. NSCLC med histologi som inneholder noe av følgende: storcellet nevroendokrint karsinom, småcellet lungekreft.

2. Primærsvulst ikke ansett som passende for kirurgisk reseksjon vurdert av behandlende kirurg.

   1. Tumor med direkte invasjon av: mediastinum, diafragma, hjerte, store kar, luftrør, spiserør, vertebral kropp eller carina.
   2. Enhver annen svulstkarakteristikk som gjør den ikke egnet for reseksjon, bestemt av behandlende kirurg.
3. Enhver tidligere systemisk terapi for indekslungekreft, inkludert immunterapi, kjemoterapi.
4. Anamnese med malignitet som krever systemisk behandling innen 2 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død som vurdert og bekreftet av studiens PI. (Pasienter med en historie med stadium I NSCLC behandlet med reseksjon eller strålebehandling er kvalifisert for inkludering.)

5. Aktiv eller historie med klinisk signifikant autoimmun sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, kan kompromittere helsen og sikkerheten til pasienten hvis den behandles med anti-PD1-immunterapi. Viktige unntak inkluderer:

   1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon.
   2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur.
   3. Aktiv eller historie med binyrebarksvikt på stabilt steroidregime.
   4. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider; Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
6. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning.
7. Kjent aktiv tuberkulose.
8. Kjent historie med dårlig kontrollert HIV. Pasienter som lever med HIV har tillatelse til å melde seg inn hvis: (1) de er klinisk stabile på passende høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig HIV-virusmengde og CD4-tall >350 og (2) HAART-kuren ikke utgjør noen uakseptable interaksjoner med de foreskrevne kreftbehandlingene.

9. Kjent historie med dårlig kontrollert hepatitt B eller hepatitt C

   1. Pasienter med kjent hepatitt B (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B virus DNA PCR som er under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral behandling for hepatitt B) tillates. Pasienter med kontrollerte infeksjoner må gjennomgå periodisk overvåking av HBV-DNA i henhold til lokale standarder og må forbli på antiviral terapi i minst 6 måneder utover siste dose av undersøkelseslegemiddel.
   2. Pasienter som er kjente hepatitt C-virus-antistoffpositive (HCV Ab+) som har kontrollert infeksjon (upåviselig HCV-RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en vellykket tidligere kur med anti-HCV-behandling) tillates.
10. Alvorlig infeksjon innen 3 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon (inkludert COVID-19), bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse som, etter utforskerens mening, kan påvirke pasientsikkerheten.
11. Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
12. Enhver behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av studiebehandling.
13. Betydelig vaskulær og kardiovaskulær sykdom (f.eks. New York Heart Association klasse II eller større hjertesvikt, ustabil arytmi, aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose - inkludert men ikke begrenset til hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep, slag eller ustabil angina) innen 6 måneder før studiebehandlingsstart.

14. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til: kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

    1. Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at PI-bekreftelse er oppnådd.
    2. Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
15. All tidligere bruk av en immunkontrollpunktblokkadeterapi inkludert midler rettet mot CTLA-4, PD-1 og PD-L1.
16. Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon eller overfølsomhet for å studere legemiddelkomponenter.
17. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandling. Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.