Chimio-immunothérapie néoadjuvante et résection chirurgicale dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé localement (NEO-SURG)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
2. CPNPC de stade III B/C confirmé histologiquement ou cytologiquement, tel qu'évalué par le 8e Comité mixte américain sur le cancer (AJCC) avec atteinte des ganglions lymphatiques médiastinaux controlatéraux ou supraclaviculaires homolatéraux (N3) pathologiquement confirmés.
3. Tumeur primitive appropriée pour une résection à visée curative, telle qu'évaluée par le chirurgien traitant avant l'inscription à l'étude.
4. Absence de pathologies associées majeures et de comorbidités qui élèvent le risque chirurgical à un niveau prohibitif, tel qu'évalué par le chirurgien traitant avant l'inscription à l'étude.
5. Capacité fonctionnelle pulmonaire capable de tolérer la résection pulmonaire proposée par le chirurgien traitant.
6. EGFR, ALK, type sauvage évalués via n'importe quelle plateforme de test tissulaire certifiée CLIA. La documentation du statut EGFR et ALK n’est pas requise pour l’histologie du CPNPC épidermoïde pur.
7. Statut de performance ECOG de 0-1.

8. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude :

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1 000/uL) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (100 000/uL) sans transfusion
   3. Hémoglobine ≥ 90 g/L (9,0 g/dL) (Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.)
   4. AST et ALT</= 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
   5. Bilirubine sérique </= 2,0 x LSN avec l'exception suivante : Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique </= 3 x LSN
   6. Clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault). Si la clairance de la créatinine déterminée par Cockcroft-Gault est <45 ml/min, une autre formule validée appropriée ou un prélèvement d'urine sur 24 heures peut être utilisé en consultation avec l'IP de l'étude.
   7. Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR et aPTT </= 1,5 x LSN. Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable défini comme la stabilité clinique à dose inchangée d'anticoagulation thérapeutique pendant ≥ 14 jours.

9. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tels que définis ci-dessous :

   Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives très efficaces avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dose finale du traitement à l'étude. Les femmes doivent s’abstenir de donner des ovules durant cette même période.

   Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle a des règles, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus). ). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour être alignée sur les directives ou exigences locales.

   Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.

   La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

10. Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tels que définis ci-dessous :

Avec une partenaire féminine en âge de procréer qui n'est pas enceinte, ou une partenaire féminine enceinte, les hommes qui ne sont pas chirurgicalement stériles doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

Critère d'exclusion:

1. CPNPC avec histologie contenant l'un des éléments suivants : carcinome neuroendocrinien à grandes cellules, cancer du poumon à petites cellules.

2. Tumeur primitive non jugée appropriée pour une résection chirurgicale telle qu'évaluée par le chirurgien traitant.

   1. Tumeur avec invasion directe du médiastin, du diaphragme, du cœur, des gros vaisseaux, de la trachée, de l'œsophage, du corps vertébral ou de la carène.
   2. Toute autre caractéristique de la tumeur la rendant impropre à la résection, telle que déterminée par le chirurgien traitant.
3. Tout traitement systémique antérieur pour le cancer du poumon index, y compris l'immunothérapie et la chimiothérapie.
4. Antécédents de tumeur maligne nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès tel qu'évalué et confirmé par l'étude PI. (Les patients ayant des antécédents de CPNPC de stade I traités par résection ou radiothérapie sont éligibles à l'inclusion.)

5. - Actif ou antécédents de maladie auto-immune cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la santé et la sécurité du patient s'il est traité par immunothérapie anti-PD1. Les exceptions notables incluent :

   1. Patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement.
   2. Patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline.
   3. Actif ou antécédents d'insuffisance surrénalienne sous régime stéroïdien stable.
   4. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies : La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance ; Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux puissants au cours des 12 mois précédents.
6. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique.
7. Tuberculose active connue.
8. Antécédents connus de VIH mal contrôlé. Les patients vivant avec le VIH sont autorisés à s'inscrire si : (1) ils sont cliniquement stables sous un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) approprié avec une charge virale VIH indétectable et un nombre de CD4 > 350 et (2) le régime HAART ne pose aucune interaction inacceptable avec les thérapies anticancéreuses prescrites.

9. Antécédents connus d’hépatite B ou d’hépatite C mal contrôlée

   1. Les patients atteints d'hépatite B connue (HepBsAg+) qui ont une infection contrôlée (ADN PCR sérique du virus de l'hépatite B inférieur à la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés. Les patients présentant des infections contrôlées doivent subir une surveillance périodique de l'ADN du VHB conformément aux normes locales et doivent rester sous traitement antiviral pendant au moins 6 mois au-delà de la dernière dose du médicament à l'étude expérimental.
   2. Les patients connus pour leurs anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC Ab+) qui ont une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR soit spontanément, soit en réponse à un traitement antérieur réussi par un traitement anti-VHC) sont autorisés.
10. Infection grave dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection (y compris le COVID-19), une bactériémie ou une pneumonie grave qui, de l'avis de l'investigateur, peut avoir un impact sur la sécurité des patients.
11. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
12. Tout traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dose finale du traitement à l'étude.
13. Maladie vasculaire et cardiovasculaire importante (par exemple, insuffisance cardiaque de classe II ou supérieure de la New York Heart Association, arythmie instable, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente - y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou une angine instable) dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.

14. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter : corticostéroïdes, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un traitement immunosuppresseur systémique pendant traitement à l’étude, avec les exceptions suivantes :

    1. Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude après l'obtention de la confirmation de l'IP.
    2. Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes pour la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
15. Toute utilisation antérieure d'une thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des agents dirigés contre CTLA-4, PD-1 et PD-L1.
16. Antécédents de réaction allergique grave ou d'hypersensibilité aux composants du médicament à l'étude.
17. Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.