Neoadiuwantowa chemioterapia i resekcja chirurgiczna w miejscowo zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca (NEO-SURG)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania umowy ICF.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony NSCLC w stopniu III B/C, zgodnie z oceną 8. Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC), z patologicznie potwierdzonym zajęciem węzłów chłonnych śródpiersia po stronie przeciwnej lub po tej samej stronie nadobojczykowej (N3).
3. Guz pierwotny nadający się do resekcji z zamiarem wyleczenia, zgodnie z oceną chirurga prowadzącego przed włączeniem do badania.
4. Brak głównych towarzyszących patologii i chorób współistniejących, które zwiększają ryzyko operacji do zaporowego poziomu, jak ocenił chirurg prowadzący przed włączeniem do badania.
5. Wydolność płuc pozwalająca na tolerowanie resekcji płuc zaproponowanej przez chirurga prowadzącego.
6. EGFR, ALK, typ dziki oceniany za pomocą dowolnej platformy do testów tkankowych z certyfikatem CLIA. Dokumentacja statusu EGFR i ALK nie jest wymagana w przypadku histologii czystego płaskonabłonkowego NSCLC.
7. Stan wydajności ECOG 0-1.

8. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona na podstawie wyników następujących badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/uL) bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l (100 000/ul) bez transfuzji
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/l (9,0 g/dl) (w celu spełnienia tego kryterium dla pacjentów można wykonać transfuzję.)
   4. AST i ALT</= 3 x górna granica normy (GGN)
   5. Stężenie bilirubiny w surowicy </= 2,0 x GGN z następującym wyjątkiem: Pacjenci ze znaną chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy </= 3 x GGN
   6. Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta). Jeśli klirens kreatyniny określony metodą Cockcrofta-Gaulta wynosi <45 ml/min, można zastosować inny odpowiedni zwalidowany wzór lub 24-godzinną zbiórkę moczu, po konsultacji z kierownikiem badania.
   7. Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego: INR i aPTT </= 1,5 x GGN. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego zdefiniowany jako stabilność kliniczna niezmienionej dawki terapeutycznego leku przeciwzakrzepowego przez ≥14 dni.

9. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, zgodnie z definicją poniżej:

   Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.

   Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menopauzie, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy). ). Definicję potencjału rozrodczego można dostosować w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub wymagań.

   Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź.

   Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

10. W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z definicją poniżej:

W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę, która nie jest w ciąży, lub partnerki, która jest w ciąży, mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co łącznie skutkuje współczynnikiem niepowodzeń wynoszącym < 1% na rok w okresie leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W tym samym okresie mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia.

Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. NSCLC z histologią zawierającą którykolwiek z poniższych: wielkokomórkowy rak neuroendokrynny, drobnokomórkowy rak płuc.

2. Guz pierwotny nie został uznany za kwalifikujący się do resekcji chirurgicznej w ocenie chirurga prowadzącego.

   1. Guz z bezpośrednim naciekaniem: śródpiersia, przepony, serca, dużych naczyń, tchawicy, przełyku, trzonu kręgu lub ostrogi.
   2. Jakakolwiek inna cecha nowotworu, która sprawia, że ​​nie nadaje się on do resekcji, zgodnie z oceną chirurga prowadzącego.
3. Jakakolwiek wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa wskaźnikowego raka płuc, w tym immunoterapia, chemioterapia.
4. Historia nowotworów złośliwych wymagających leczenia systemowego w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów złośliwych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci, jak oceniono i potwierdzono w badaniu PI. (Do włączenia kwalifikują się pacjenci z NSCLC w stadium I, leczeni resekcją lub radioterapią.)

5. Czynna lub występująca w przeszłości klinicznie istotna choroba autoimmunologiczna, która w opinii badacza może zagrozić zdrowiu i bezpieczeństwu pacjenta w przypadku leczenia immunoterapią anty-PD1. Godne uwagi wyjątki obejmują:

   1. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
   2. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 leczeni insuliną.
   3. Czynna lub występująca w przeszłości niewydolność nadnerczy podczas stosowania stałego schematu leczenia steroidami.
   4. Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj pospolity lub bielactwo nabyte z objawami dermatologicznymi wyłącznie pod warunkiem spełnienia wszystkich następujących warunków: choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania; Brak wystąpienia ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub doustnych kortykosteroidów o dużej sile w ciągu ostatnich 12 miesięcy
6. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT).
7. Znana aktywna gruźlica.
8. Znana historia źle kontrolowanego zakażenia wirusem HIV. Pacjenci żyjący z HIV mogą zostać zapisani, jeśli: (1) ich stan kliniczny jest stabilny podczas stosowania odpowiedniej, wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), z niewykrywalną wiremią HIV i liczbą CD4 > 350 oraz (2) schemat HAART nie powoduje niedopuszczalnych interakcji z przepisane terapie przeciwnowotworowe.

9. Znana historia źle kontrolowanego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C

   1. Dopuszczalni są pacjenci z rozpoznanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HepBsAg+), którzy mają kontrolowaną infekcję (PCR DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują leczenie przeciwwirusowe z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B). Pacjenci z kontrolowanymi zakażeniami muszą być poddawani okresowemu monitorowaniu DNA HBV zgodnie z lokalnymi standardami i muszą kontynuować terapię przeciwwirusową przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
   2. Dopuszczeni są pacjenci, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab+), którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalny RNA HCV metodą PCR samoistnie lub w odpowiedzi na pomyślną wcześniejszą terapię anty-HCV).
10. Ciężka infekcja w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji (w tym COVID-19), bakteriemia lub ciężkie zapalenie płuc, które w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.
11. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego.
12. Jakiekolwiek leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub gdy przewidywana jest potrzeba zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Poważna choroba naczyń i układu krążenia (np. niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, niestabilna arytmia, tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych – w tym między innymi zawał mięśnia sercowego, przemijający napad niedokrwienny, udar lub niestabilna dławica piersiowa) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego.

14. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi: kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub przewidywaną koniecznością stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w trakcie leczenia. leczenie objęte badaniem, z następującymi wyjątkami:

    1. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali doraźne leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy podawane przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia PI.
    2. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
15. Jakiekolwiek wcześniejsze stosowanie terapii blokującej immunologiczne punkty kontrolne, w tym środków skierowanych przeciwko CTLA-4, PD-1 i PD-L1.
16. Historia ciężkiej reakcji alergicznej lub nadwrażliwości na badane składniki leku.
17. Ciąża lub karmienie piersią albo zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanego lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.