Neoadjuverende kemo-immunoterapi og kirurgisk resektion ved lokalt fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NEO-SURG)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet stadium III B/C NSCLC som vurderet af den 8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) med patologisk bekræftet kontralateral mediastinal eller ipsilateral supraclavikulær (N3) lymfeknudeinvolvering.
3. Primær tumor, der er egnet til resektion med helbredende hensigt, vurderet af den behandlende kirurg før studieindskrivning.
4. Fravær af større associerede patologier og komorbiditeter, der hæver operationsrisikoen til et uoverkommeligt niveau, vurderet af behandlende kirurg før tilmelding til studiet.
5. Lungefunktionskapacitet, der er i stand til at tolerere lungeresektionen foreslået af den behandlende kirurg.
6. EGFR, ALK, vildtype vurderet via enhver CLIA-certificeret vævstestplatform. Dokumentation af EGFR- og ALK-status er ikke påkrævet for ren pladecelle-NSCLC-histologi.
7. ECOG Performance Status på 0-1.

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/uL) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor
   2. Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (100.000/uL) uden transfusion
   3. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9,0 g/dL) (Patienter kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium.)
   4. AST og ALT</= 3 x øvre normalgrænse (ULN)
   5. Serumbilirubin </= 2,0 x ULN med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert-sygdom: serumbilirubin </= 3 x ULN
   6. Kreatininclearance ≥ 45 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen). Hvis kreatininclearance bestemt af Cockcroft-Gault er <45 ml/min, kan en anden passende valideret formel eller 24-timers urinopsamling anvendes i samråd med undersøgelsens PI.
   7. For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR og aPTT </= 1,5 x ULN. For patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime defineret som klinisk stabilitet ved uændret dosis af terapeutisk antikoagulering i ≥14 dage.

9. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

   Kvinder skal forblive afholdende eller anvende højeffektive præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.

   En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.

   Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.

   Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

10. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, eller en kvindelig partner, der er gravid, skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen giver en svigtprocent på < 1 % pr. år i behandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. NSCLC med histologi indeholdende et af følgende: storcellet neuroendokrint karcinom, småcellet lungecancer.

2. Primær tumor vurderes ikke at være passende til kirurgisk resektion vurderet af behandlende kirurg.

   1. Tumor med direkte invasion af: mediastinum, diafragma, hjerte, store kar, luftrør, spiserør, hvirvellegeme eller carina.
   2. Enhver anden tumorkarakteristik gør den ikke egnet til resektion som bestemt af den behandlende kirurg.
3. Enhver tidligere systemisk terapi for indekslungecancer, herunder immunterapi, kemoterapi.
4. Anamnese med malignitet, der kræver systemisk behandling inden for 2 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død som vurderet og bekræftet af undersøgelsens PI. (Patienter med en historie med stadium I NSCLC behandlet med resektion eller strålebehandling er berettiget til inklusion.)

5. Aktiv eller tidligere klinisk signifikant autoimmun sygdom, der efter investigatorens mening kunne kompromittere patientens sundhed og sikkerhed, hvis den behandles med anti-PD1 immunterapi. Bemærkelsesværdige undtagelser omfatter:

   1. Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon.
   2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur.
   3. Aktiv eller anamnese med binyrebarkinsufficiens på stabil steroidbehandling.
   4. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiske manifestationer er kun kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider; Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
6. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT).
7. Kendt aktiv tuberkulose.
8. Kendt historie med dårligt kontrolleret HIV. Patienter, der lever med hiv, får lov til at tilmelde sig, hvis: (1) de er klinisk stabile på passende højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig HIV-virusmængde og CD4-tal >350, og (2) HAART-kuren ikke udgør nogen uacceptable interaktioner med de foreskrevne kræftbehandlinger.

9. Kendt historie med dårligt kontrolleret hepatitis B eller hepatitis C

   1. Patienter med kendt hepatitis B (HepBsAg+), som har kontrolleret infektion (serum hepatitis B virus DNA PCR, der er under detektionsgrænsen OG modtager antiviral behandling for hepatitis B), er tilladt. Patienter med kontrollerede infektioner skal gennemgå periodisk monitorering af HBV-DNA i henhold til lokale standarder og skal forblive i antiviral behandling i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
   2. Patienter, der er kendte hepatitis C-virus-antistofpositive (HCV Ab+), som har kontrolleret infektion (upåviselig HCV-RNA ved PCR, enten spontant eller som reaktion på et vellykket forudgående anti-HCV-behandlingsforløb), er tilladt.
10. Alvorlig infektion inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af komplikationer af infektion (inklusive COVID-19), bakteriemi eller svær lungebetændelse, der efter investigatorens mening kan påvirke patientsikkerheden.
11. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
12. Enhver behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling.
13. Signifikant vaskulær og kardiovaskulær sygdom (f.eks. New York Heart Association klasse II eller større hjertesvigt, ustabil arytmi, aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose - inklusive men ikke begrænset til myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde eller ustabil angina) inden for 6 måneder før påbegyndelse af studiebehandling.

14. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til: kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk under immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

    1. Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen efter PI-bekræftelse er opnået.
    2. Patienter, som fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
15. Enhver tidligere brug af en immuncheckpoint-blokadeterapi inklusive midler rettet mod CTLA-4, PD-1 og PD-L1.
16. Anamnese med alvorlig allergisk reaktion eller overfølsomhed over for lægemiddelkomponenter.
17. Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.