Neoadjuváns kemoimmunoterápia és sebészeti reszekció lokálisan előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (NEO-SURG)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥ 18 év az ICF aláírásakor.
2. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt III. B/C stádiumú NSCLC a 8. Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság (AJCC) szerint, patológiásan megerősített ellenoldali mediastinalis vagy ipszilaterális supraclavicularis (N3) nyirokcsomó érintettséggel.
3. A kezelő sebész által a vizsgálatba való felvétel előtt értékelt elsődleges daganat gyógyító szándékú reszekcióra alkalmas.
4. A kezelő sebész által a vizsgálatba való felvétel előtt a műtéti kockázatot tiltó szintre emelő jelentősebb kapcsolódó patológiák és társbetegségek hiánya.
5. Tüdőfunkciós kapacitás, amely képes elviselni a kezelő sebész által javasolt tüdőreszekciót.
6. EGFR, ALK, vad típusú, bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező szövetvizsgáló platformon keresztül értékelve. Az EGFR és az ALK állapot dokumentálása nem szükséges a tiszta laphám NSCLC szövettanhoz.
7. ECOG teljesítmény állapota 0-1.

8. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül kaptak:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/uL) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
   2. Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/l (100 000/uL) transzfúzió nélkül
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/l (9,0 g/dl) (A betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak.)
   4. AST és ALT</= a normál felső határának 3-szorosa (ULN)
   5. Szérum bilirubin </= 2,0 x ULN a következő kivétellel: Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérum bilirubin </= 3 x ULN
   6. Kreatinin-clearance ≥ 45 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva). Ha a Cockcroft-Gault által meghatározott kreatinin-clearance <45 ml/perc, egy másik megfelelő validált képlet vagy 24 órás vizeletgyűjtés alkalmazható a vizsgálati PI-vel egyeztetve.
   7. Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: INR és aPTT </= 1,5 x ULN. Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében: stabil antikoaguláns kezelési rend, amelyet úgy határoznak meg, mint klinikai stabilitást változatlan terápiás antikoaguláns dózis mellett ≥14 napig.

9. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy tartózkodnak (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, valamint beleegyeznek abba, hogy tartózkodnak a petesejt adományozásától, az alábbiak szerint:

   A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségének aránya 1% alatti évente a kezelési időszak alatt és legalább 4 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától.

   Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ). A fogamzóképes kor meghatározása a helyi irányelvekhez vagy követelményekhez igazítható.

   Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök.

   A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer.

10. Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, valamint beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

Fogamzóképes korú női partner esetén, aki nem terhes, vagy olyan női partnernél, aki terhes, a műtétileg nem steril férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek. évig a kezelési időszak alatt és 4 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.

A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer.

Kizárási kritériumok:

1. NSCLC, amely a következők bármelyikét tartalmazza: nagysejtes neuroendokrin karcinóma, kissejtes tüdőrák.

2. Az elsődleges daganat a kezelő sebész értékelése szerint nem alkalmas sebészeti reszekcióra.

   1. Közvetlen behatolású daganat: mediastinum, rekeszizom, szív, nagy erek, légcső, nyelőcső, csigolyatest vagy carina.
   2. Bármilyen egyéb daganatjellemző, ami miatt a kezelő sebész megállapította, hogy nem alkalmas reszekcióra.
3. Az index tüdőrák bármely korábbi szisztémás terápiája, beleértve az immunterápiát, kemoterápiát.
4. A szűrést megelőző 2 éven belül szisztémás kezelést igénylő rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, amint azt a vizsgálati PI értékelte és megerősítette. (Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében I. stádiumú NSCLC reszekcióval vagy sugárterápiával kezeltek, jogosultak a felvételre.)

5. Aktív vagy anamnézisben szereplő klinikailag jelentős autoimmun betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg egészségét és biztonságát, ha anti-PD1 immunterápiával kezelik. Figyelemre méltó kivételek a következők:

   1. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek.
   2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik inzulinkezelésben részesülnek.
   3. Aktív vagy anamnézisben szereplő mellékvese-elégtelenség stabil szteroid kezelés mellett.
   4. Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül: A betegség a kiinduláskor jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség; Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatású orális kortikoszteroidokat igényel.
6. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során.
7. Ismert aktív tuberkulózis.
8. A rosszul kontrollált HIV ismert története. HIV-fertőzött betegek jelentkezhetnek, ha: (1) klinikailag stabilak a megfelelő, nagyon aktív antiretrovirális terápiában (HAART), a HIV-vírus terhelése nem mutatható ki, és a CD4-szám >350, és (2) a HAART-kezelés nem okoz elfogadhatatlan kölcsönhatásokat az előírt rákellenes terápiákat.

9. Ismert, rosszul kontrollált hepatitis B vagy hepatitis C anamnézisében

   1. Az ismert hepatitis B-ben (HepBsAg+) szenvedő betegek, akik kontrollált fertőzésben (a kimutathatósági határ alatti szérum hepatitis B vírus DNS-PCR), ÉS akik hepatitis B miatt vírusellenes kezelésben részesülnek, engedélyezettek. A kontrollált fertőzésben szenvedő betegeknél a helyi szabványok szerint rendszeresen ellenőrizni kell a HBV DNS-t, és legalább 6 hónapig vírusellenes kezelésben kell maradniuk a vizsgált vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően.
   2. Azok a betegek, akik ismerten hepatitis C vírus antitest pozitívak (HCV Ab+), akik kontrollált fertőzésben (PCR-rel nem mutatható ki HCV RNS akár spontán módon, akár egy sikeres korábbi anti-HCV terápia hatására) engedélyezettek.
10. Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei miatti kórházi kezelést (beleértve a COVID-19-et), bakterémiát vagy súlyos tüdőgyulladást, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a beteg biztonságát.
11. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
12. Bármilyen élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapon belül.
13. Jelentős érrendszeri és szív- és érrendszeri betegségek (pl. New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívelégtelenség, instabil aritmia, műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis – beleértve, de nem kizárólagosan a szívizominfarktust, átmeneti ischaemiás rohamot, stroke-ot vagy instabil anginát) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.

14. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan: kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-alfa szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vizsgálati kezelés, a következő kivételekkel:

    1. Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén), a PI megerősítése után jogosultak a vizsgálatra.
    2. A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
15. Immun-ellenőrzőpont blokád terápia bármely korábbi alkalmazása, beleértve a CTLA-4, PD-1 és PD-L1 elleni szereket.
16. Súlyos allergiás reakció vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszer összetevőivel szemben.
17. Terhesség vagy szoptatás, vagy terhességi szándék a vizsgálati kezelés alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapon belül. A fogamzóképes korú nőknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül negatív szérum terhességi teszt eredményt kell elérnie.