Chemio-immunoterapia neoadiuvante e resezione chirurgica nel carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato (NEO-SURG)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
2. NSCLC in stadio III B/C confermato istologicamente o citologicamente, valutato dall'8° Comitato congiunto americano sul cancro (AJCC) con coinvolgimento linfonodale mediastinico controlaterale o sopraclavicolare ipsilaterale (N3) patologicamente confermato.
3. Tumore primario appropriato per la resezione con intento curativo valutato dal chirurgo curante prima dell'arruolamento nello studio.
4. Assenza di importanti patologie associate e comorbilità che elevano il rischio chirurgico a un livello proibitivo, come valutato dal chirurgo curante prima dell'arruolamento nello studio.
5. Capacità della funzione polmonare in grado di tollerare la resezione polmonare proposta dal chirurgo curante.
6. EGFR, ALK, wild-type valutati tramite qualsiasi piattaforma di test sui tessuti certificata CLIA. La documentazione dello stato di EGFR e ALK non è richiesta per l'istologia del NSCLC squamoso puro.
7. Stato di prestazione ECOG di 0-1.

8. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/μL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
   2. Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (100.000/μL) senza trasfusione
   3. Emoglobina ≥ 90 g/L (9,0 g/dL) (i pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.)
   4. AST e ALT</= 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   5. Bilirubina sierica </= 2,0 x ULN con la seguente eccezione: Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica </= 3 x ULN
   6. Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). Se la clearance della creatinina determinata mediante Cockcroft-Gault è <45 ml/min, è possibile utilizzare un'altra formula validata appropriata o la raccolta delle urine delle 24 ore previa consultazione con il PI dello studio.
   7. Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante: INR e aPTT </= 1,5 x ULN. Per i pazienti che ricevono terapia anticoagulante: regime anticoagulante stabile definito come stabilità clinica con dose invariata di anticoagulante terapeutico per ≥14 giorni.

9. Per le donne in età fertile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dalla donazione di ovociti, come definito di seguito:

   Le donne devono rimanere in astinenza o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo.

   Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai requisiti locali.

   Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.

   L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad esempio metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

10. Per gli uomini: accordo all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, o una partner femminile incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono rimanere in astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% per anno durante il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.

L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad esempio metodi di calendario, ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

Criteri di esclusione:

1. NSCLC con istologia contenente uno dei seguenti: carcinoma neuroendocrino a grandi cellule, cancro polmonare a piccole cellule.

2. Tumore primario non ritenuto appropriato per la resezione chirurgica secondo la valutazione del chirurgo curante.

   1. Tumore con invasione diretta di: mediastino, diaframma, cuore, grandi vasi, trachea, esofago, corpo vertebrale o carena.
   2. Qualsiasi altra caratteristica del tumore che lo renda non idoneo alla resezione, come stabilito dal chirurgo curante.
3. Qualsiasi precedente terapia sistemica per il cancro del polmone indice, inclusa immunoterapia e chemioterapia.
4. Anamnesi di tumore maligno che richiede terapia sistemica nei 2 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte come valutato e confermato dallo studio PI. (I pazienti con una storia di NSCLC in stadio I trattati con resezione o radioterapia sono idonei per l'inclusione.)

5. Malattia autoimmune attiva o con storia clinica significativa che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la salute e la sicurezza del paziente se trattato con immunoterapia anti-PD1. Eccezioni notevoli includono:

   1. Pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone sostitutivo della tiroide.
   2. Pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.
   3. Attivo o storia di insufficienza surrenalica in regime stabile di steroidi.
   4. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: la malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza; Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi orali ad alta potenza nei 12 mesi precedenti
6. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace.
7. Tubercolosi attiva nota.
8. Storia nota di HIV scarsamente controllato. I pazienti che vivono con l'HIV possono arruolarsi se: (1) sono clinicamente stabili con un'appropriata terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con carica virale dell'HIV non rilevabile e conta dei CD4 > 350 e (2) il regime HAART non pone interazioni inaccettabili con le terapie antitumorali prescritte.

9. Anamnesi nota di epatite B o epatite C scarsamente controllata

   1. Sono ammessi i pazienti con epatite B nota (HepBsAg+) che hanno un'infezione controllata (PCR del DNA del virus dell'epatite B nel siero inferiore al limite di rilevamento E che ricevono terapia antivirale per l'epatite B). I pazienti con infezioni controllate devono essere sottoposti a monitoraggio periodico dell'HBV DNA secondo gli standard locali e devono rimanere in terapia antivirale per almeno 6 mesi oltre l'ultima dose del farmaco sperimentale in studio.
   2. Sono ammessi i pazienti con positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab+) che hanno un'infezione controllata (HCV RNA non rilevabile mediante PCR sia spontaneamente che in risposta a un precedente ciclo di terapia anti-HCV con successo).
10. Infezione grave entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni dell'infezione (incluso COVID-19), batteriemia o polmonite grave che, a giudizio dello sperimentatore, può influire sulla sicurezza del paziente.
11. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido.
12. Qualsiasi trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio.
13. Malattia vascolare e cardiovascolare significativa (ad esempio, insufficienza cardiaca di classe II della New York Heart Association o maggiore, aritmia instabile, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica - incluso ma non limitato a infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, ictus o angina instabile) entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.

14. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a: corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    1. I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia da mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio dopo aver ottenuto la conferma del PI.
    2. Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
15. Qualsiasi uso precedente di una terapia di blocco dei checkpoint immunitari inclusi agenti diretti contro CTLA-4, PD-1 e PD-L1.
16. Storia di grave reazione allergica o ipersensibilità ai componenti del farmaco oggetto dello studio.
17. Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 6 mesi dalla dose finale del trattamento in studio. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.