Quimioimunoterapia neoadjuvante e ressecção cirúrgica em câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado (NEO-SURG)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
2. NSCLC estágio III B/C confirmado histologicamente ou citologicamente, conforme avaliado pelo 8º Comitê Conjunto Americano de Câncer (AJCC) com envolvimento de linfonodos mediastinais contralaterais ou supraclaviculares ipsilaterais (N3) patologicamente confirmados.
3. Tumor primário apropriado para ressecção com intenção curativa, conforme avaliado pelo cirurgião responsável pelo tratamento antes da inscrição no estudo.
4. Ausência de patologias e comorbidades associadas importantes que elevam o risco da cirurgia a um nível proibitivo, conforme avaliado pelo cirurgião responsável pelo tratamento antes da inscrição no estudo.
5. Capacidade de função pulmonar capaz de tolerar a ressecção pulmonar proposta pelo cirurgião responsável pelo tratamento.
6. EGFR, ALK, tipo selvagem avaliado através de qualquer plataforma de teste de tecidos certificada pela CLIA. A documentação do status de EGFR e ALK não é necessária para histologia escamosa pura de NSCLC.
7. Status de desempenho ECOG de 0-1.

8. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 21 dias antes do início do tratamento do estudo:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/uL) sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (100.000/uL) sem transfusão
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9,0 g/dL) (os pacientes podem receber transfusão para atender a este critério).
   4. AST e ALT</= 3 x limite superior do normal (LSN)
   5. Bilirrubina sérica </= 2,0 x LSN com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica </= 3 x LSN
   6. Clearance de creatinina ≥ 45 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault). Se a depuração de creatinina determinada por Cockcroft-Gault for <45 mL/min, outra fórmula validada apropriada ou coleta de urina de 24 horas pode ser usada em consulta com o PI do estudo.
   7. Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR e aPTT </= 1,5 x LSN. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável definido como estabilidade clínica em dose inalterada de anticoagulação terapêutica por ≥14 dias.

9. Para mulheres com potencial para engravidar: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, e acordo em abster-se de doar óvulos, conforme definido abaixo:

   As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes com uma taxa de falha de <1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a dose final do tratamento do estudo. As mulheres devem evitar doar óvulos durante o mesmo período.

   Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado de pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou requisitos locais.

   Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

   A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados.

10. Para homens: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e acordo em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

Com uma parceira com potencial para engravidar que não esteja grávida, ou uma parceira que esteja grávida, os homens que não sejam cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinentes ou usar preservativo e um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de < 1% por ano. ano durante o período de tratamento e por 4 meses após a dose final do tratamento do estudo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados.

Critério de exclusão:

1. NSCLC com histologia contendo qualquer um dos seguintes: carcinoma neuroendócrino de células grandes, câncer de pulmão de pequenas células.

2. Tumor primário não considerado apropriado para ressecção cirúrgica conforme avaliação do cirurgião responsável pelo tratamento.

   1. Tumor com invasão direta de: mediastino, diafragma, coração, grandes vasos, traquéia, esôfago, corpo vertebral ou carina.
   2. Qualquer outra característica do tumor que o torne não adequado para ressecção, conforme determinado pelo cirurgião responsável pelo tratamento.
3. Qualquer terapia sistêmica anterior para câncer de pulmão índice, incluindo imunoterapia, quimioterapia.
4. História de malignidade que requer terapia sistêmica nos 2 anos anteriores à triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte, conforme avaliado e confirmado pelo PI do estudo. (Pacientes com histórico de NSCLC estágio I tratados com ressecção ou radioterapia são elegíveis para inclusão.)

5. Ativa ou história de doença autoimune clinicamente significativa que, na opinião do investigador, pode comprometer a saúde e segurança do paciente se tratado com imunoterapia anti-PD1. Exceções notáveis ​​incluem:

   1. Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide.
   2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina.
   3. Ativa ou história de insuficiência adrenal em regime estável de esteróides.
   4. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas são elegíveis para o estudo, desde que todas as seguintes condições sejam atendidas: A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência; Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da doença subjacente que necessitem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais de alta potência nos últimos 12 meses
6. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax.
7. Tuberculose ativa conhecida.
8. História conhecida de HIV mal controlado. Pacientes que vivem com HIV podem se inscrever se: (1) estiverem clinicamente estáveis ​​em terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) apropriada, com carga viral de HIV indetectável e contagem de CD4 >350 e (2) o regime HAART não apresentar interações inaceitáveis ​​com as terapias anticâncer prescritas.

9. História conhecida de hepatite B ou hepatite C mal controlada

   1. Pacientes com hepatite B conhecida (HepBsAg+) que têm infecção controlada (PCR de DNA do vírus da hepatite B sérico que está abaixo do limite de detecção E recebendo terapia antiviral para hepatite B) são permitidos. Pacientes com infecções controladas devem ser submetidos a monitoramento periódico do DNA do VHB de acordo com os padrões locais e devem permanecer em terapia antiviral por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento experimental do estudo.
   2. Pacientes que são sabidamente positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV Ab +) que têm infecção controlada (RNA do HCV indetectável por PCR espontaneamente ou em resposta a um curso anterior bem-sucedido de terapia anti-HCV) são permitidos.
10. Infecção grave nas 3 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção (incluindo COVID-19), bacteremia ou pneumonia grave que, na opinião do investigador, pode afetar a segurança do paciente.
11. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
12. Qualquer tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento do estudo.
13. Doença vascular e cardiovascular significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, arritmia instável, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente - incluindo, mas não limitado a, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável) dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.

14. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a: corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    1. Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do IP ter sido obtida.
    2. Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
15. Qualquer uso anterior de terapia de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo agentes direcionados contra CTLA-4, PD-1 e PD-L1.
16. História de reação alérgica grave ou hipersensibilidade aos componentes do medicamento em estudo.
17. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 6 meses após a dose final do tratamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez 14 dias antes do início do tratamento do estudo.