Neoadjuvantní chemoimunoterapie a chirurgická resekce u lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NEO-SURG)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let v době podpisu ICF.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium III B/C NSCLC podle hodnocení 8. American Joint Committee on Cancer (AJCC) s patologicky potvrzeným postižením kontralaterálních mediastinálních nebo ipsilaterálních supraklavikulárních (N3) lymfatických uzlin.
3. Primární nádor vhodný k resekci s kurativním záměrem podle posouzení ošetřujícího chirurga před zařazením do studie.
4. Absence hlavních souvisejících patologických stavů a ​​komorbidit, které zvyšují riziko chirurgického zákroku na limitující úroveň, podle posouzení ošetřujícího chirurga před zařazením do studie.
5. Plicní funkční kapacita schopná tolerovat resekci plic navrženou ošetřujícím chirurgem.
6. EGFR, ALK, divoký typ hodnocený pomocí jakékoli platformy pro testování tkání s certifikací CLIA. Dokumentace stavu EGFR a ALK není pro histologii čistého skvamózního NSCLC vyžadována.
7. Stav výkonu ECOG 0-1.

8. Adekvátní hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná následujícími výsledky laboratorních testů získaných během 21 dnů před zahájením studijní léčby:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/l (1000/ul) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (100 000/ul) bez transfuze
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9,0 g/dl) (Pacientům může být podána transfuze, aby bylo splněno toto kritérium.)
   4. AST a ALT</= 3 x horní hranice normálu (ULN)
   5. Sérový bilirubin </= 2,0 x ULN s následující výjimkou: Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin </= 3 x ULN
   6. Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce). Pokud je clearance kreatininu stanovená Cockcroft-Gaultem < 45 ml/min, lze po konzultaci s PI studie použít jiný vhodný validovaný vzorec nebo 24hodinový sběr moči.
   7. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR a aPTT ≥ 1,5 x ULN. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim definovaný jako klinická stabilita při nezměněné dávce terapeutické antikoagulace po dobu ≥14 dnů.

9. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

   Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat vysoce účinné antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.

   Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Definici reprodukčního potenciálu lze upravit tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.

   Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

   Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

10. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, nebo partnerkou, která je těhotná, musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % za rok během léčebného období a 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby. Muži se musí v tomto stejném období zdržet darování spermatu.

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. NSCLC s histologií obsahující kteroukoli z následujících: velkobuněčný neuroendokrinní karcinom, malobuněčný karcinom plic.

2. Primární nádor není považován za vhodný pro chirurgickou resekci podle posouzení ošetřujícího chirurga.

   1. Nádor s přímou invazí: mediastina, bránice, srdce, velkých cév, průdušnice, jícnu, obratlového těla nebo kariny.
   2. Jakákoli jiná charakteristika nádoru, která jej činí nevhodným pro resekci, jak určil ošetřující chirurg.
3. Jakákoli předchozí systémová léčba indexového karcinomu plic, včetně imunoterapie, chemoterapie.
4. Anamnéza malignity vyžadující systémovou léčbu během 2 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí, jak bylo hodnoceno a potvrzeno studií PI. (Pacienti s anamnézou stadia I NSCLC léčení resekcí nebo radioterapií jsou způsobilí k zařazení.)

5. Aktivní nebo anamnéza klinicky významného autoimunitního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit zdraví a bezpečnost pacienta, pokud by byl léčen imunoterapií anti-PD1. Mezi významné výjimky patří:

   1. Pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormon substituční štítné žlázy.
   2. Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
   3. Aktivní nebo anamnéza adrenální insuficience na stabilním steroidním režimu.
   4. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem s dermatologickými projevy jsou způsobilí pro studii pouze za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností; Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
6. Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku.
7. Známá aktivní tuberkulóza.
8. Známá anamnéza špatně kontrolovaného HIV. Pacienti žijící s HIV se mohou zapsat, pokud: (1) jsou klinicky stabilní na vhodné vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží HIV a počtem CD4 > 350 a (2) režim HAART nepředstavuje žádné nepřijatelné interakce s předepsané protinádorové terapie.

9. Známá anamnéza špatně kontrolované hepatitidy B nebo hepatitidy C

   1. Pacienti se známou hepatitidou B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA PCR viru hepatitidy B, která je pod hranicí detekce A dostávají antivirovou léčbu hepatitidy B), jsou povoleni. Pacienti s kontrolovanými infekcemi musí podstupovat pravidelné monitorování HBV DNA podle místních standardů a musí zůstat na antivirové léčbě po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku.
   2. Pacienti, u kterých je známo, že jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab+), kteří mají kontrolovanou infekci (nedetekovatelná HCV RNA pomocí PCR buď spontánně nebo jako odpověď na předchozí úspěšný průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni.
10. Závažná infekce během 3 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace z důvodu komplikací infekce (včetně COVID-19), bakteriémie nebo těžkého zápalu plic, které mohou podle názoru zkoušejícího ovlivnit bezpečnost pacienta.
11. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
12. Jakákoli léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
13. Významné vaskulární a kardiovaskulární onemocnění (např. srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association, nestabilní arytmie, aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen – včetně, ale bez omezení na, infarktu myokardu, přechodného ischemického záchvatu, mrtvice nebo nestabilní anginy pectoris) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.

14. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na: kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-alfa látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

    1. Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po získání potvrzení PI.
    2. Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
15. Jakékoli předchozí použití terapie blokádou imunitního kontrolního bodu včetně činidel namířených proti CTLA-4, PD-1 a PD-L1.
16. Závažná alergická reakce nebo přecitlivělost na složky studovaného léku v anamnéze.
17. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.