Неоадъювантная химиоиммунотерапия и хирургическая резекция при местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого (NEO-SURG)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ III B/C стадии по оценке 8-го Американского объединенного комитета по раку (AJCC) с патологически подтвержденным поражением контрлатеральных медиастинальных или ипсилатеральных надключичных (N3) лимфатических узлов.
3. Первичная опухоль, подходящая для резекции с лечебной целью, по оценке лечащего хирурга до включения в исследование.
4. Отсутствие серьезных сопутствующих патологий и сопутствующих заболеваний, которые повышают риск хирургического вмешательства до запредельного уровня, по оценке лечащего хирурга до включения в исследование.
5. Функциональная способность легких позволяет переносить резекцию легкого, предложенную лечащим хирургом.
6. EGFR, ALK, дикий тип, оцененный с помощью любой сертифицированной CLIA платформы для тестирования тканей. Документирование статуса EGFR и ALK не требуется при гистологии чистого плоскоклеточного НМРЛ.
7. Статус производительности ECOG 0-1.

8. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 21 дня до начала исследуемого лечения:

   1. АЧК ≥ 1,0 x 10^9/л (1000/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л (100 000/мкл) без переливания
   3. Гемоглобин ≥ 90 г/л (9,0 г/дл) (при соответствии этому критерию пациентам может быть проведено переливание крови).
   4. АСТ и АЛТ</= 3 x верхняя граница нормы (ВГН)
   5. Сывороточный билирубин </= 2,0 x ВГН, за следующим исключением: Пациенты с известной болезнью Жильбера: сывороточный билирубин </= 3 x ВГН
   6. Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта). Если клиренс креатинина, определенный по Кокрофту-Голту, <45 мл/мин, можно использовать другую соответствующую утвержденную формулу или 24-часовой сбор мочи по согласованию с ИП, участвующим в исследовании.
   7. Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: МНО и АЧТВ </= 1,5 x ВГН. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим приема антикоагулянтов определяется как клиническая стабильность при неизмененной дозе терапевтических антикоагулянтов в течение ≥14 дней.

9. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использования методов контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

   Женщины должны воздерживаться от приема контрацептивов или использовать высокоэффективные методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины должны воздержаться от донорства яйцеклеток в этот же период.

   Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла состояния постменопаузы (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки). ). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководящим принципам или требованиям.

   Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.

   Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и прекращение приема не являются адекватными методами контрацепции.

10. Для мужчин: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

Если партнерша детородного возраста не беременна, или беременная партнерша, мужчины, не обладающие хирургической стерильностью, должны воздерживаться от беременности или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к проценту неудач < 1% на год в течение периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины в этот же период должны воздержаться от сдачи спермы.

Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и прекращение приема не являются адекватными методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. НМРЛ с гистологией, содержащей любое из следующего: крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, мелкоклеточный рак легкого.

2. Первичная опухоль не считается подходящей для хирургической резекции по оценке лечащего хирурга.

   1. Опухоль с прямым прорастанием: средостения, диафрагмы, сердца, магистральных сосудов, трахеи, пищевода, тел позвонков или киля.
   2. Любые другие характеристики опухоли, делающие ее непригодной для резекции по определению лечащего хирурга.
3. Любая предшествующая системная терапия индексного рака легких, включая иммунотерапию, химиотерапию.
4. Злокачественные новообразования в анамнезе, требующие системной терапии в течение 2 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти, согласно оценке и подтверждению ИП исследования. (Допускаются пациенты с НМРЛ I стадии в анамнезе, которым была проведена резекция или лучевая терапия.)

5. Активное или клинически значимое аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу здоровье и безопасность пациента при лечении иммунотерапией против PD1. Известные исключения включают:

   1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную терапию тиреоидными гормонами.
   2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на режиме инсулинотерапии.
   3. Активная надпочечниковая недостаточность или в анамнезе на стабильном режиме стероидов.
   4. Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго с дерматологическими проявлениями имеют право на участие в исследовании только при соблюдении всех следующих условий: заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности; В течение предыдущих 12 месяцев не возникало острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоэффективных пероральных кортикостероидов.
6. Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.
7. Известен активный туберкулез.
8. Известная история плохо контролируемого ВИЧ. Пациентам, живущим с ВИЧ, разрешается участвовать в программе, если: (1) они клинически стабильны на соответствующей высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ и числом CD4 >350 и (2) режим ВААРТ не вызывает неприемлемых взаимодействий с назначенная противораковая терапия.

9. Известная история плохо контролируемого гепатита B или гепатита C.

   1. Допускаются пациенты с известным гепатитом B (HepBsAg+), у которых есть контролируемая инфекция (ПЦР ДНК вируса гепатита B в сыворотке ниже предела обнаружения И получающие противовирусную терапию от гепатита B). Пациенты с контролируемыми инфекциями должны проходить периодический мониторинг ДНК ВГВ в соответствии с местными стандартами и продолжать получать противовирусную терапию в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого исследуемого препарата.
   2. Допускаются пациенты с известным положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab+), у которых есть контролируемая инфекция (неопределяемая РНК ВГС с помощью ПЦР либо спонтанно, либо в ответ на успешный предшествующий курс анти-ВГС-терапии).
10. Тяжелая инфекция в течение 3 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции (включая COVID-19), бактериемии или тяжелой пневмонии, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность пациента.
11. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
12. Любое лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая необходимость в такой вакцине во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого лечения.
13. Серьезные сосудистые и сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечная недостаточность II класса или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная аритмия, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, инсульт или нестабильную стенокардию) в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.

14. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего: кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против ФНО-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечения. исследуемое лечение, за следующими исключениями:

    1. Пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой курс кортикостероидов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения ИП.
    2. В исследовании могут участвовать пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или недостаточности надпочечников.
15. Любое предшествующее использование терапии, блокирующей иммунные контрольные точки, включая агенты, направленные против CTLA-4, PD-1 и PD-L1.
16. Тяжелая аллергическая реакция или гиперчувствительность к компонентам исследуемого препарата в анамнезе.
17. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.