Quimioinmunoterapia neoadyuvante y resección quirúrgica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado (NEO-SURG)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años al momento de firmar la CIF.
2. CPCNP en estadio III B/C confirmado histológicamente o citológicamente según la evaluación del 8.º Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) con afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales o supraclaviculares (N3) ipsilaterales contralaterales patológicamente confirmada.
3. Tumor primario apropiado para resección con intención curativa según la evaluación del cirujano tratante antes de la inscripción en el estudio.
4. Ausencia de patologías asociadas importantes y comorbilidades que eleven el riesgo de cirugía a un nivel prohibitivo, según lo evaluado por el cirujano tratante antes de la inscripción al estudio.
5. Capacidad de función pulmonar capaz de tolerar la resección pulmonar propuesta por el cirujano tratante.
6. EGFR, ALK, de tipo salvaje evaluado mediante cualquier plataforma de prueba de tejidos certificada por CLIA. No se requiere documentación del estado de EGFR y ALK para la histología de NSCLC escamoso puro.
7. Estado de rendimiento ECOG de 0-1.

8. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

   1. RAN ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/uL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (100.000/uL) sin transfusión
   3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9,0 g/dL) (Los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio).
   4. AST y ALT</= 3 x límite superior normal (LSN)
   5. Bilirrubina sérica </= 2,0 x LSN con la siguiente excepción: Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica </= 3 x LSN
   6. Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault). Si el aclaramiento de creatinina determinado por Cockcroft-Gault es <45 ml/min, se puede utilizar otra fórmula validada adecuada o una recolección de orina de 24 horas en consulta con el IP del estudio.
   7. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR y aPTT </= 1,5 x LSN. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable definido como estabilidad clínica con una dosis sin cambios de anticoagulación terapéutica durante ≥14 días.

9. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

   Las mujeres deben permanecer en abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces con una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres deberán abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo.

   Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.

   Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

   La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

10. Para los hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

Con una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada, o una pareja femenina que esté embarazada, los hombres que no sean quirúrgicamente estériles deben permanecer en abstinencia o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto resultan en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante 4 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.

La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

Criterio de exclusión:

1. NSCLC con histología que contenga cualquiera de los siguientes: carcinoma neuroendocrino de células grandes, cáncer de pulmón de células pequeñas.

2. Tumor primario no considerado apropiado para resección quirúrgica según la evaluación del cirujano tratante.

   1. Tumor con invasión directa de: mediastino, diafragma, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral o carina.
   2. Cualquier otra característica del tumor que lo haga no adecuado para la resección según lo determine el cirujano tratante.
3. Cualquier terapia sistémica previa para el cáncer de pulmón índice, incluida inmunoterapia y quimioterapia.
4. Historial de neoplasia maligna que requiera terapia sistémica dentro de los 2 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte según lo evaluado y confirmado por el IP del estudio. (Los pacientes con antecedentes de NSCLC en estadio I tratados con resección o radioterapia son elegibles para su inclusión).

5. Activa o antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente significativa que, a juicio del investigador, podría comprometer la salud y seguridad del paciente si se trata con inmunoterapia anti-PD1. Las excepciones notables incluyen:

   1. Pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo.
   2. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que se encuentran en régimen de insulina.
   3. Activo o antecedentes de insuficiencia suprarrenal en régimen estable de esteroides.
   4. Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones: la enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia; No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales de alta potencia en los 12 meses anteriores.
6. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax.
7. Tuberculosis activa conocida.
8. Historia conocida de VIH mal controlado. Los pacientes que viven con VIH pueden inscribirse si: (1) están clínicamente estables con una terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) apropiada con una carga viral del VIH indetectable y un recuento de CD4 >350 y (2) el régimen TARGA no presenta interacciones inaceptables con las terapias anticancerígenas prescritas.

9. Historia conocida de hepatitis B o hepatitis C mal controlada

   1. Se permiten pacientes con hepatitis B conocida (HepBsAg+) que tengan una infección controlada (PCR del ADN del virus de la hepatitis B en suero que esté por debajo del límite de detección Y que estén recibiendo terapia antiviral para la hepatitis B). Los pacientes con infecciones controladas deben someterse a un control periódico del ADN del VHB según los estándares locales y deben permanecer con terapia antiviral durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio en investigación.
   2. Se permiten pacientes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab+) que tengan una infección controlada (ARN del VHC indetectable mediante PCR, ya sea de forma espontánea o en respuesta a un ciclo previo exitoso de terapia anti-VHC).
10. Infección grave dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección (incluido COVID-19), bacteriemia o neumonía grave que, en opinión del investigador, puede afectar la seguridad del paciente.
11. Alotrasplante previo de células madre u órganos sólidos.
12. Cualquier tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.
13. Enfermedad vascular y cardiovascular significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca Clase II o superior de la New York Heart Association, arritmia inestable, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable) dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

14. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros: corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    1. Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis única de pulso de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del IP.
    2. Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
15. Cualquier uso previo de una terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico, incluidos agentes dirigidos contra CTLA-4, PD-1 y PD-L1.
16. Historial de reacción alérgica grave o hipersensibilidad a los componentes del fármaco del estudio.
17. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.