Neoadjuvante chemo-immunotherapie en chirurgische resectie bij lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker (NEO-SURG)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de ICF.
2. Histologisch of cytologisch bevestigd stadium III B/C NSCLC zoals beoordeeld door het 8th American Joint Committee on Cancer (AJCC) met pathologisch bevestigde contralaterale mediastinale of ipsilaterale supraclaviculaire (N3) lymfeklierbetrokkenheid.
3. Primaire tumor geschikt voor resectie met curatieve bedoeling, zoals beoordeeld door de behandelend chirurg voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
4. Afwezigheid van belangrijke geassocieerde pathologieën en comorbiditeiten die het operatierisico tot een onbetaalbaar niveau verhogen, zoals beoordeeld door de behandelende chirurg voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
5. Longfunctiecapaciteit die in staat is de door de behandelend chirurg voorgestelde longresectie te tolereren.
6. EGFR, ALK, wildtype beoordeeld via elk CLIA-gecertificeerd weefseltestplatform. Documentatie van de EGFR- en ALK-status is niet vereist voor zuivere plaveiselcel-NSCLC-histologie.
7. ECOG-prestatiestatus van 0-1.

8. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 21 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling:

   1. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (1000/uL) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factoren
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/l (100.000/uL) zonder transfusie
   3. Hemoglobine ≥ 90 g/l (9,0 g/dl) (Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.)
   4. AST en ALT</= 3 x bovengrens van normaal (ULN)
   5. Serumbilirubine </= 2,0 x ULN met de volgende uitzondering: Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine </= 3 x ULN
   6. Creatinineklaring ≥ 45 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule). Als de door Cockcroft-Gault vastgestelde creatinineklaring <45 ml/min bedraagt, kan in overleg met de studie-PI een andere geschikte, gevalideerde formule of 24-uurs urineverzameling worden gebruikt.
   7. Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR en aPTT </= 1,5 x ULN. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime gedefinieerd als klinische stabiliteit bij onveranderde dosis therapeutische antistolling gedurende ≥14 dagen.

9. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: toestemming om zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en toestemming om geen eicellen te doneren, zoals hieronder gedefinieerd:

   Vrouwen moeten zich onthouden of zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vrouwen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van eieren.

   Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere geïdentificeerde oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast om deze in lijn te brengen met lokale richtlijnen of vereisten.

   Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, sterilisatie van mannen, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes.

   De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden.

10. Voor mannen: akkoord om zich te onthouden (af te zien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

Bij een vrouwelijke partner die zwanger kan worden en die niet zwanger is, of bij een vrouwelijke partner die wel zwanger is, moeten mannen die niet operatief steriel zijn, zich onthouden of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode, die samen resulteren in een percentage mislukkingen van < 1% per maand. jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannen moeten tijdens deze zelfde periode afzien van het doneren van sperma.

De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. NSCLC met histologie die een van de volgende kenmerken bevat: grootcellig neuro-endocrien carcinoom, kleincellige longkanker.

2. Primaire tumor wordt niet geschikt geacht voor chirurgische resectie zoals beoordeeld door de behandelend chirurg.

   1. Tumor met directe invasie van: mediastinum, middenrif, hart, grote bloedvaten, luchtpijp, slokdarm, wervellichaam of carina.
   2. Elke andere eigenschap van de tumor waardoor deze niet geschikt is voor resectie, zoals bepaald door de behandelend chirurg.
3. Elke eerdere systemische therapie voor indexlongkanker, inclusief immunotherapie, chemotherapie.
4. Voorgeschiedenis van maligniteiten waarvoor systemische therapie nodig is binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, zoals beoordeeld en bevestigd door de studie-PI. (Patiënten met een voorgeschiedenis van stadium I NSCLC die zijn behandeld met resectie of radiotherapie komen in aanmerking voor opname.)

5. Actieve of voorgeschiedenis van een klinisch significante auto-immuunziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de gezondheid en veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen als deze wordt behandeld met anti-PD1-immunotherapie. Opmerkelijke uitzonderingen zijn onder meer:

   1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken.
   2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen.
   3. Actieve of voorgeschiedenis van bijnierinsufficiëntie op een stabiel steroïderegime.
   4. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan: De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie; Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden
6. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op een computertomografie (CT)-scan.
7. Bekende actieve tuberculose.
8. Bekende geschiedenis van slecht gecontroleerde HIV. Patiënten met HIV mogen zich inschrijven als: (1) zij klinisch stabiel zijn op de juiste zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) met een ondetecteerbare HIV-viral load en CD4-telling >350 en (2) het HAART-regime geen onaanvaardbare interacties met zich meebrengt de voorgeschreven antikankertherapieën.

9. Bekende voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde hepatitis B of hepatitis C

   1. Patiënten met bekende hepatitis B (HepBsAg+) die een gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B virus DNA PCR die onder de detectielimiet ligt EN antivirale therapie krijgen voor hepatitis B) zijn toegestaan. Patiënten met gecontroleerde infecties moeten volgens lokale normen periodieke controles van HBV-DNA ondergaan en moeten gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een antivirale therapie blijven volgen.
   2. Patiënten van wie bekend is dat ze positief zijn voor het hepatitis C-virus (HCV Ab+) en die de infectie onder controle hebben (niet-detecteerbaar HCV-RNA via PCR, hetzij spontaan, hetzij als reactie op een succesvolle eerdere kuur met anti-HCV-therapie), zijn toegestaan.
10. Ernstige infectie binnen 3 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie (waaronder COVID-19), bacteriëmie of ernstige longontsteking die, naar de mening van de onderzoeker, van invloed kan zijn op de veiligheid van de patiënt.
11. Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
12. Elke behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
13. Significante vasculaire en cardiovasculaire aandoeningen (bijv. hartfalen van de New York Heart Association klasse II of hoger, onstabiele aritmie, aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente perifere arteriële trombose - inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, TIA, beroerte of instabiele angina) binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

14. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot: corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of het anticiperen op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de behandeling. onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    1. Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat PI-bevestiging is verkregen.
    2. Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
15. Elk eerder gebruik van een immuuncontrolepuntblokkadetherapie, inclusief middelen gericht tegen CTLA-4, PD-1 en PD-L1.
16. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie of overgevoeligheid voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben.