AK104:n tehokkuus ja turvallisuus yhdistettynä kemoterapiaan ja rekombinantti ihmisen adenovirus 5 -injektioon kohdunkaulan syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

- 1) Tähän tutkimukseen osallistuvat ovat vapaaehtoisia osallistujia, jotka allekirjoittavat kirjallisen suostumuslomakkeen ja pystyvät noudattamaan suunniteltuja vierailuja ja niihin liittyviä menettelyjä.2) Ikärajat 18-75 vuotta.3) Histologisesti tai sytologisesti vahvistetut tapaukset jatkuvasta, toistuvasta tai metastaattisesta kohdunkaulan levyepiteelikarsinoomasta, adenokarsinoomasta tai adenosquamous karsinoomasta. Huomautus: Patologinen raportti tarvitaan alkuperäisen primaarisen kasvaimen histologian vahvistamiseksi.4) Hänen on täytynyt olla epäonnistunut vähintään yhdessä systeemisessä vakiohoidossa ja dokumentoitu sairauden eteneminen: Epäonnistuminen määritellään etenemiseksi tai uusiutumiseksi kuuden kuukauden kuluessa vähintään yhden systeemisen tavanomaisen hoidon syklin jälkeen. Potilaat, joille on kehittynyt immuuniresistenssi, voidaan myös ottaa mukaan, jos heillä oli PD sen jälkeen, kun he olivat saavuttaneet CR:n tai PR:n anti-PD-1/PD-L1-vasta-ainehoidolla, tai PD:n sen jälkeen, kun he olivat kokeneet SD≥6 kuukautta anti-PD-1/PD- L1-vasta-ainehoito.

5) Ei sovellu paikallisiin hoitoihin, kuten ei-leikkausleikkaukseen ja/tai lopulliseen samanaikaiseen sädehoitoon ja kemoterapiaan.6) Aikaisemman systeemisen hoidon päättymisen ja tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen välisen ajan on oltava ≥ 2 viikkoa. Lisäksi kaikkien hoitoon liittyvien haittatapahtumien on oltava toipuneet arvoon ≤1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) V5.0 mukaisesti (pois lukien hiustenlähtö ja väsymys).7) RECIST V1.1 -kriteerien mukaan on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio.8） vähintään yhden leesion, joka voi saada paikallista injektiohoitoa käyttämällä yhdistelmä-DNA-tekniikalla valmistettua ihmisen adenovirustyyppiä 5, tulisi myös täyttää RECIST V1.1 -kriteerit mitattavissa olevana leesiona.9) ECOG PS 0 tai 1.10) Odotetun eloonjäämisajan tulisi olla ≥12 viikkoa.11) Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä koko hoitojakson ajan ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.12) Osallistujien on suostuttava toimittamaan riittävä määrä kasvainkudosnäytteitä PD-L1:n ilmentymisen havaitsemiseen, joka voi sisältää arkistoituja kasvainnäytteitä, kuten parafiinilohkoja tai riittävän määrän värjäämättömiä objektilaseja, jotka täyttävät tutkimuksen havaitsemisvaatimukset. Jos arkistoituja kasvainkudosnäytteitä ei ole saatavilla, osallistujat suostuvat ottamaan koepalan kasvainvauriosta.13) hyvä elinten ja hematopoieettinen toiminta.

Poissulkemiskriteerit:

- 1) Todettu muita pahanlaatuisia kasvaimia alkuannosta edeltäneiden 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta kirurgisesti parannettua tyvisolusyöpää tai ihon okasolusyöpää, in situ -karsinoomaa, joka on leikattu kirurgisesti, ja/tai papillaarista kilpirauhassyöpää. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu pienisoluinen (neuroendokriininen) kohdunkaulan syöpä, kohdunkaulan sarkooma ja mahatyyppinen kohdunkaulan adenokarsinooma.2) Infektio injektiokohdassa.3) Askites, keuhkopussin effuusio tai sydänpussin effuusio, johon liittyy kliinisiä oireita tai jotka edellyttävät tyhjennystä. Koehenkilöt, joilla ei ole kliinisiä oireita tai jotka tarvitsevat vedenpoistoa ja jotka ovat lopettaneet vedenpoiston vähintään kolmeksi päiväksi ja joilla ei ole havaittavissa merkittävää nesteen kertymisen lisääntymistä, voidaan ottaa mukaan.4) Henkilöt, joille on suunniteltu tai joille on aiemmin tehty elin- tai luuydinsiirto.5) Akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio, jossa HBV-DNA > 200 IU/ml tai 103 kopiota/ml; positiivinen anti-HCV-vasta-aine ja HCV-RNA-taso havaitsemisrajan yläpuolella. Ne, joita on käsitelty nukleosidianalogisilla antiviraalisilla aineilla, jotka johtavat määriteltyjen standardien alapuolelle HBV DNA/HCV-RNA -tasoihin, voidaan sisällyttää.

6) Keskushermoston (CNS) etäpesäke, johon liittyy aivokalvon etäpesäke tai oireinen keskushermoston etäpesäke. Oireettomat aivometastaasit potilaat, joilla on vakaita oireita hoidon jälkeen vähintään 2 viikkoa, voivat osallistua, jos he täyttävät tietyt kriteerit: mitattavissa olevat vauriot keskushermoston ulkopuolella; aivokalvon/väliaivot/pons/pikkuaivot/pitkäydin/selkäydinetäpesäkkeet puuttuvat; ei historiaa kallonsisäistä verenvuotoa; hormonihoidon lopettaminen 14 päivää ennen ensimmäistä annosta.7) Mikä tahansa hengenvaarallinen verenvuototapahtuma viimeisen kolmen kuukauden aikana, mukaan lukien verensiirron, leikkauksen, paikallishoidon tai meneillään olevan lääkityksen tarve.8) Valtimotauti tromboosi, embolia tai iskemia kuuden kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö jne. Syvälaskimotromboosi (DVT) tai muita vakavia tromboembolisia tapahtumia kolmen kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista ei pidetä vakavana " tromboemboliset tapahtumat.9) Maksa laskimotromboosi, johon liittyy sekä maksan porttirunko että vasen/oikea haara; maksan porttirunko ja suoliliepeen ylä-/alalaskimot; ylempi onttolaskimotukos / yläonttolaskimo -oireyhtymä.10) Kasvain tunkeutuminen tärkeisiin ympäröiviin elimiin/verisuoniin, kuten suuriin välikarsinasuoniin/ylempionttolaskimoon/alempaan onttolaskimoon/vatsa-aorttaan/suolisuoniin/henkitorveen/ruokatorveen, henkitorven ruokatorven fistelin/välikarsinan keuhkopussin fistelin kehittymisen riski.11) Hallitsematon hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi ≥150mmHg/diastolinen verenpaine ≥100mmHg/historia hypertensiokriisi/hypertensiivinen enkefalopatia.12）Oireellinen kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (NYHA-luokat II-IV) / oireenmukaisia ​​/ huonosti hallittuja rytmihäiriöitä / pidentynyt QT-aika (QTcF> 470 ms).13) Vaikea verenvuototaipumus / hyytymishäiriö / tällä hetkellä trombolyyttinen hoito.14) Historia maha-suolikanavan perforaatio/fisteli viimeisten kuuden kuukauden aikana/suolen tukos (mukaan lukien epätäydellinen suolen tukkeuma, joka vaatii parenteraalista ravintoa)/tulehduksellinen suolistosairaus/laajaperäinen suolen resektio (Crohnin tauti/haavainen paksusuolitulehdus/krooninen ripuli).15 ) Aiempi interstitiaalinen pneumoniitti/lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus/säteilykeuhkotulehdus/idopaattinen keuhkotulehdus / aktiivinen keuhkotulehdus.16 ) Aktiivinen tuberkuloosi (TB)，saat parhaillaan tuberkuloosihoitoa/tai saanut tutkimuslääkettä edellisenä vuonna.17 ) Ihmisen immuunikatovirus (HIV)( HIV1/HIV2-vasta-ainepositiivinen), tunnettu aktiivinen kuppainfektio.18 ) Aktiiviset/vakavasti kontrolloimattomat infektiot sairaalahoito vakavat infektiot (infektiot/sepsis/vaikeat keuhkokuumekomplikaatiot jne.) neljän viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.19 ) Oraaliset/laskimonsisäiset terapeuttiset antibiootit viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.20 ) Systeemiset autoimmuunisairaudet/jotka vaativat systeemistä hoitoa hoito / kahden vuoden historia (valkoinen vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö, Gravesin tauti, joka ei vaadi systeemistä hoitoa / kilpirauhasen vajaatoiminta, joka tarvitsee vain kilpirauhashormonikorvausta / tyypin 1 diabetes, joka tarvitsee vain insuliinin vaihtoa). Tunnettu primaarinen immuunipuutoshistoria Vain potilaat, joilla on positiivisia autoimmuunivasta-aineita, tarvitsevat tutkijan vahvistuksen autoimmuunisairaudesta.21) Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö neljä viikkoa paitsi nenäinhalaatio Paikalliset kortikosteroidit/systeemiset kortikosteroidit fysiologiset annokset (enintään prednisonia vastaavat päiväannokset muut kortikosteroidit tilapäistä käyttöä helpottavat astman/keuhkoahtaumatautien aiheuttamat vaikeudet).22 ) Elävä heikennetty rokote neljä viikkoa suunniteltuna tutkimusjakson aikana.23 ) Järjestelmän immuunivastetta stimuloiva hoito neljä viikkoa.24) Tärkeimmät leikkaus (kraniotomia/thorakotomia/laparotomia) ennen neljää viikkoa/parantumaton haavahaavamurtuma.25) Hallitsematon/aineenvaihdunta häiriö / ei-pahanlaatuinen elin / systeemiset sairaudet / syöpään liittyvät komplikaatiot / korkeampi lääketieteellinen riski epävarmuus eloonjäämisajan arviointi.26) Muut akuutit krooniset sairaudet psykiatriset häiriöt laboratoriotestien poikkeavuudet lisäävät riskiä osallistuvat tutkimukseen/saatavat tutkimuslääkettä häiritsevät tulkintatulokset määritetty tutkijapotilas kelvollinen osallistumaan tähän tutkimukseen.27) Onkolyyttistä virushoitoa saanut, anti-CTLA-4-vasta-ainehoitoa aiemmin saanut.28) Tunnettu allerginen AK104, pemetreksedi, sisplatiini ja rekombinantti ihmisen adenovirus 5 Injektiokomponentit/vakava allerginen reaktio monoklonaaliset vasta-aineet 29. Sai tutkimuslääkehoitoa neljän viikon aikana tutkimushoidon aloittamisesta.30) Yhtään syöpähoitoa ei ole saanut neljän edellisen viikon opiskelun aloittamisesta suun kautta otettavaa kemoterapiaa (kahden viikon huuhtoutumisvaiheessa suun kautta otettavat fluoropyrimidiinipohjaiset lääkkeet), endokriinisiin kohdistettuja hoitoja (pienimolekyylisiä kohdennettuja hoitoja kaksi viikkoa pidempi), immunoterapiaa, kasvaimen embolisaatiota Kiinan kasvirohdosvalmisteiden käyttöaiheet.31) Raskaana olevat imettävät naispotilaat