Werkzaamheid en veiligheid van AK104 gecombineerd met chemotherapie en recombinant humaan adenovirus 5-injectie bij baarmoederhalskanker

Inclusiecriteria:

- 1）De deelnemers aan dit onderzoek zijn vrijwillige deelnemers die een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen en in staat zijn zich te houden aan geplande bezoeken en gerelateerde procedures.2) Leeftijden tussen 18 en 75 jaar oud.3) Histologisch of cytologisch bevestigde gevallen van aanhoudend, recidiverend of gemetastaseerd cervicaal plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom of adenosquameus carcinoom. Opmerking: een pathologisch rapport is noodzakelijk voor bevestiging van de oorspronkelijke histologie van de primaire tumor.4) Moet falen hebben ervaren bij ten minste één standaard systemische behandeling en gedocumenteerde ziekteprogressie: Falen wordt gedefinieerd als progressie of recidief binnen zes maanden na ten minste één cyclus van standaard systemische behandeling. Patiënten die immuunverworven resistentie hebben ontwikkeld, kunnen ook in aanmerking komen als zij PD ervaren na het bereiken van CR of PR met anti-PD-1/PD-L1-antilichaambehandeling, of PD na SD≥6 maanden met anti-PD-1/PD-L1-antilichaambehandeling. Behandeling met L1-antilichamen.

5) Niet geschikt voor lokale behandelingen zoals inoperabele chirurgie en/of definitieve gelijktijdige radiotherapie en chemotherapie.6) Het interval tussen het einde van de eerdere systemische behandeling en de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moet ≥2 weken zijn. Bovendien moeten alle behandelingsgerelateerde bijwerkingen hersteld zijn tot graad ≤1 volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0 (met uitzondering van haaruitval en vermoeidheid).7) Er moet ten minste één meetbare doellaesie aanwezig zijn volgens de RECIST V1.1-criteria.8）Bij Ten minste één laesie die lokale injectietherapie kan krijgen met behulp van recombinant humaan adenovirus type 5 moet ook voldoen aan de RECIST V1.1-criteria als meetbare laesie.9) ECOG PS 0 of 1,10) De verwachte overlevingstijd moet ≥12 weken zijn.11) Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd zijn verplicht effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden na hun laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.12) Deelnemers moeten toestemming geven voor het verstrekken van een voldoende hoeveelheid tumorweefselmonsters voor detectie van PD-L1-expressie, waaronder mogelijk gearchiveerde tumormonsters zoals paraffineblokken of een voldoende aantal ongekleurde objectglaasjes die voldoen aan de detectievereisten van het onderzoek. Als er geen gearchiveerde tumorweefselmonsters beschikbaar zijn, stemmen de deelnemers ermee in een biopsie van de tumorlaesie te ondergaan.13）Met goede orgaan- en hematopoietische functie.

Uitsluitingscriteria:

- 1) Gediagnosticeerd met andere maligniteiten binnen de 5 jaar voorafgaand aan de initiële dosering, met uitzondering van chirurgisch genezen basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom dat operatief is verwijderd en/of papillair schildkliercarcinoom. Proefpersonen met histologisch bevestigde kleincellige (neuro-endocriene) baarmoederhalskanker, cervixsarcoom en cervicaal adenocarcinoom van het maagtype.2) Infectie op de injectieplaats.3) Aanwezigheid van ascites, pleurale effusie of pericardiale effusie, vergezeld van klinische symptomen of waardoor drainage noodzakelijk is. Personen zonder klinische symptomen of die drainage nodig hebben en die minimaal 3 dagen gestopt zijn met drainage en geen significante toename van de vochtophoping vertonen, kunnen worden opgenomen.4) Personen die eerder een orgaan- of beenmergtransplantatie hebben ondergaan of gepland hebben.5) Acute of chronische actieve hepatitis B- of C-infectie met HBV-DNA >200 IE/ml of 103 kopieën/ml; positief anti-HCV-antilichaam en HCV-RNA-niveau boven detectielimiet. Degenen die zijn behandeld met nucleoside-analoge antivirale middelen die resulteren in HBV-DNA/HCV-RNA-niveaus onder de gespecificeerde normen kunnen worden opgenomen.

6) Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), waarbij meningeale metastasen of symptomatische CZS-metastasen betrokken zijn. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen die na behandeling gedurende minimaal 2 weken stabiele symptomen vertonen, kunnen deelnemen als zij aan specifieke criteria voldoen: meetbare laesies buiten het CZS; afwezigheid van metastasen in de meningeale/middenhersenen/pons/cerebellum/medulla oblongata/ruggenmerg; geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding; stopzetting van de hormoontherapie 14 dagen vóór de eerste dosis.7）Elk levensbedreigende bloeding in de afgelopen drie maanden, waaronder de noodzaak van bloedtransfusie, operatie, plaatselijke behandeling of voortdurende medicatietherapie. 8) Arterieel trombose, embolie of ischemie binnen zes maanden vóór inschrijving, inclusief myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident enz. Een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT) of andere ernstige trombo-embolische voorvallen binnen drie maanden voorafgaand aan inschrijving worden niet als ‘ernstig’ beschouwd. " Trombo-embolische voorvallen.9) Lever adertrombose waarbij zowel de hepatische poortstam als de linker/rechter takken betrokken zijn; hepatische poortstam en mesenteriale superieure/inferieure aderen; superieure vena cava-trombose/superieure vena cava-syndroom.10) Tumor invasie in belangrijke omliggende organen/bloedvaten zoals grote mediastinale vaten/superieure vena cava/inferieure vena cava/abdominale aorta/iliacale vaten/luchtpijp/slokdarm; risico op ontwikkeling van tracheo-oesofageale fistel/mediastinale pleurale fistel.11) Oncontroleerbaar hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥150 mmHg/diastolische bloeddruk ≥100 mmHg/voorgeschiedenis hypertensiecrisis/hypertensieve encefalopathie.12）Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA klasse II-IV)/symptomatische/slecht gecontroleerde aritmieën/verlengd QT-interval (QTcF>470 ms).13) Ernstige bloedingsneiging/stollingsdisfunctie/wordt momenteel behandeld met trombolytische therapie.14) Geschiedenis maagdarmperforatie/fistel laatste zes maanden/darmobstructie (inclusief onvolledige darmobstructie waarvoor parenterale voeding nodig is)/inflammatoire darmziekte/uitgebreide darmresectie (ziekte van Crohn/colitis ulcerosa/chronische diarree).15 ) Voorgeschiedenis interstitiële pneumonitis/door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis/stralingspneumonitis/idopathische pneumonitis/actieve pneumonitis.16 ) Actieve tuberculose (tbc) die momenteel anti-tbc-therapie krijgt/of vorig jaar onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen.17) Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)( HIV1/HIV2-antilichaampositief), bekende actieve syfilisinfectie.18 ) Actieve/ernstig ongecontroleerde infecties, ziekenhuisopname ernstige infecties (infecties/sepsis/ernstige complicaties van longontsteking enz.) binnen vier weken vóór de eerste dosis.19 ) Orale/intraveneuze therapeutische antibiotica één week vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.20 ) Systemische auto-immuunziekten/die systemische behandeling/geschiedenis van twee jaar (witte vitiligo, psoriasis, alopecia, ziekte van Graves waarvoor geen systemische behandeling nodig is/hypothyreoïdie waarvoor alleen vervanging van schildklierhormoon nodig is/diabetes type 1 waarvoor alleen vervanging van insuline nodig is). Bekende voorgeschiedenis van primaire immuundeficiëntie Alleen patiënten met positieve auto-immuunantilichamen hebben bevestiging nodig van de aanwezigheid van een auto-immuunziekte door de onderzoeker.21) Immunosuppressiva worden vier weken gebruikt, behalve nasale inhalatie, lokale corticosteroïden/systemische corticosteroïden, fysiologische doses (niet meer dan prednison-equivalente dagelijkse doses andere corticosteroïden, tijdelijk gebruik verlichting van de ademhaling moeilijkheden als gevolg van astma/COPD).22) Levend verzwakt vaccin vier weken gepland tijdens de onderzoeksperiode.23) Behandelingen met systeemimmuunstimulerende middelen vier weken.24)Major operatie (craniotomie/thoracotomie/laparotomie) voorafgaand aan vier weken/niet-genezen wondulcusfractuur.25) Ongecontroleerd/metabolisch aandoening/niet-kwaadaardige orgaan/systemische ziekten/kankergerelateerde complicaties/hoger medisch risico onzekerheid over overlevingsperiode-evaluatie.26) Andere acute chronische aandoeningen psychiatrische stoornissen afwijkingen in laboratoriumtests verhogend risico deelname aan onderzoek/onderzoeksgeneesmiddel interfererende interpretatie resultaten bepaald onderzoeker patiënt komt in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.27) Eerder oncolytische virustherapie ontvangen. Eerder anti-CTLA-4-antilichaamtherapie ontvangen.28) Bekende allergische AK104, pemetrexed, cisplatine en recombinant humaan adenovirus 5 injectiecomponenten/ernstige allergische reactie monoklonale antilichamen verleden.29) Heeft een experimentele behandeling met medicijnen ontvangen voorafgaand aan de vier weken die aan de studiebehandeling begonnen.30) Geen anti-kankertherapieën ontvangen in de voorafgaande vier weken startonderzoek orale chemotherapie (twee weken durende wash-out orale fluoropyrimidine-gebaseerde medicijnen), endocriene gerichte therapieën (kleine molecuulgerichte therapieën met een halfwaardetijd van twee weken langer), immunotherapie, tumor-embolisatie indicaties voor Chinese kruidengeneeskunde.31) Zwangere vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven