Eficacia y seguridad de AK104 combinado con quimioterapia e inyección de adenovirus humano recombinante 5 en el cáncer de cuello uterino

Criterios de inclusión:

- 1）Los inscritos en este estudio serán participantes voluntarios que firmen un formulario de consentimiento informado por escrito y sean capaces de cumplir con las visitas programadas y los procedimientos relacionados.2) Edades entre 18 y 75 años.3) Casos confirmados histológicamente o citológicamente de carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico. Nota: Es necesario un informe patológico para confirmar la histología del tumor primario original.4) Debe haber experimentado fracaso con al menos un tratamiento sistémico estándar y progresión documentada de la enfermedad: el fracaso se define como progresión o recurrencia dentro de los seis meses posteriores a al menos un ciclo de tratamiento sistémico estándar. Los pacientes que han desarrollado resistencia inmune adquirida también pueden incluirse si experimentaron EP después de lograr RC o PR con tratamiento con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1, o EP después de experimentar SD≥6 meses con tratamiento anti-PD-1/PD-L1. Tratamiento con anticuerpos L1.

5) No apto para tratamientos locales como cirugía irresecable y/o radioterapia y quimioterapia definitivas concurrentes.6) El intervalo entre el final del tratamiento sistémico previo y la primera dosis del fármaco del estudio debe ser ≥2 semanas. Además, cualquier evento adverso relacionado con el tratamiento debe haberse recuperado a un grado ≤1 según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) V5.0 (excluyendo pérdida de cabello y fatiga).7) Debe estar presente al menos una lesión diana mensurable según los criterios RECIST V1.1.8）En Al menos una lesión que pueda recibir terapia de inyección local utilizando adenovirus humano recombinante tipo 5 también debe cumplir con los criterios RECIST V1.1 como lesión medible.9) ECOG PS 0 o 1.10) El tiempo de supervivencia previsto debe ser ≥12 semanas.11) Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el período de tratamiento y durante al menos 5 meses después de la dosis final del fármaco en investigación.12) Los participantes deben dar su consentimiento para proporcionar una cantidad adecuada de muestras de tejido tumoral para la detección de la expresión de PD-L1, que puede incluir muestras de tumores archivadas, como bloques de parafina o una cantidad suficiente de portaobjetos sin teñir que cumplan con los requisitos de detección del estudio. Si no hay muestras de tejido tumoral archivadas disponibles, los participantes aceptan someterse a una biopsia de la lesión tumoral.13）Con Buen funcionamiento orgánico y hematopoyético.

Criterio de exclusión:

- 1) Diagnosticado con otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la dosis inicial, excluyendo el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de piel curado quirúrgicamente, el carcinoma in situ que ha sido resecado quirúrgicamente y/o el carcinoma papilar de tiroides. Sujetos con cáncer de cuello uterino de células pequeñas (neuroendocrino), sarcoma de cuello uterino y adenocarcinoma de cuello uterino de tipo gástrico confirmado histológicamente.2) Infección en el lugar de la inyección.3) Presencia de ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico acompañado de síntomas clínicos o que requieran drenaje. Se pueden incluir sujetos sin síntomas clínicos o que requieran drenaje que hayan suspendido el drenaje durante un mínimo de 3 días y no muestren un aumento significativo en la acumulación de líquido.4) Personas programadas o que hayan sido sometidas previamente a un trasplante de órgano o de médula ósea.5) Infección activa aguda o crónica por hepatitis B o C con ADN del VHB >200 UI/ml o 103 copias/ml; Anticuerpo anti-VHC positivo y nivel de ARN-VHC por encima del límite de detección. Se pueden incluir aquellos tratados con agentes antivirales análogos de nucleósidos que dan como resultado niveles de ADN del VHB/ARN del VHC por debajo de los estándares especificados.

6) Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) que involucra metástasis meníngeas o metástasis sintomáticas en el SNC. Los pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales que muestren síntomas estables después del tratamiento durante al menos 2 semanas pueden participar si cumplen con criterios específicos: lesiones medibles fuera del SNC; ausencia de metástasis meníngeas/mesencéfalo/protuberancia/cerebelo/bulbo raquídeo/médula espinal; sin antecedentes de hemorragia intracraneal; cese de la terapia hormonal 14 días antes de la primera dosis.7）Cualquier evento de hemorragia potencialmente mortal en los últimos tres meses, incluida la necesidad de transfusión de sangre, cirugía, tratamiento local o terapia con medicamentos en curso.8) Arterial trombosis, embolia o isquemia dentro de los seis meses anteriores a la inscripción, incluido infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, etc. Un historial de trombosis venosa profunda (TVP) o cualquier otro evento tromboembólico grave dentro de los tres meses anteriores a la inscripción no se consideran "graves". "eventos tromboembólicos.9）Hepático Trombosis venosa que afecta tanto al tronco porta hepático como a las ramas izquierda/derecha；tronco portal hepático y venas mesentéricas superior/inferior；trombosis de la vena cava superior/síndrome de la vena cava superior.10）Tumor invasión de importantes órganos circundantes/vasos sanguíneos como los grandes vasos mediastínicos/vena cava superior/vena cava inferior/aorta abdominal/vasos ilíacos/tráquea/esófago; riesgo de desarrollo de fístula traqueoesofágica/fístula pleural mediastínica.11）Incontrolable hipertensión definida como presión arterial sistólica ≥150 mmHg/presión arterial diastólica ≥100 mmHg/antecedentes de crisis de hipertensión/encefalopatía hipertensiva.12）Sintomática insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA clase II-IV)/arritmias sintomáticas/mal controladas/intervalo QT prolongado (QTcF>470 ms).13) Tendencia a hemorragia grave/disfunción de la coagulación/actualmente recibe terapia trombolítica.14) Historia Perforación gastrointestinal/fístula en los últimos seis meses/obstrucción intestinal (incluida la obstrucción intestinal incompleta que requiere nutrición parenteral)/enfermedad inflamatoria intestinal/resección intestinal extensa (enfermedad de Crohn/colitis ulcerosa/diarrea crónica).15 ) Antecedentes de neumonitis intersticial/neumonitis inducida por fármacos/neumonitis por radiación/neumonitis idópática/neumonitis activa.16 ) Tuberculosis activa (TB), actualmente recibiendo terapia antituberculosa/o recibió el fármaco del estudio el año anterior.17 ) Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ( Anticuerpos VIH1/VIH2 positivos), infección por sífilis activa conocida.18 ) Infecciones activas/gravemente no controladas, hospitalización, infecciones graves (infecciones/sepsis/complicaciones graves de neumonía, etc.) dentro de las cuatro semanas anteriores a la primera dosis.19 ) Antibióticos terapéuticos orales/intravenosos una semana antes de iniciar el tratamiento del estudio.20 ) Enfermedades autoinmunes sistémicas/que requieren tratamiento sistémico tratamiento/antecedentes de dos años (vitíligo blanco, psoriasis, alopecia, enfermedad de Graves que no requiere tratamiento sistémico/hipotiroidismo que solo necesita reemplazo de hormona tiroidea/diabetes tipo 1 que solo necesita reemplazo de insulina). Historial de inmunodeficiencia primaria conocida Solo los pacientes con anticuerpos autoinmunes positivos necesitan confirmación por parte del investigador de la presencia de enfermedad autoinmune.21) Se usan medicamentos inmunosupresores durante cuatro semanas, excepto corticosteroides locales inhalados nasales/corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas (no más que dosis diarias equivalentes de prednisona, otros esteroides corticosteroides, uso temporal, respiración de alivio). dificultades debidas al asma/EPOC).22) Vacuna viva atenuada durante cuatro semanas planificadas durante el período de estudio.23) Tratamientos con estimulantes del sistema inmunológico durante cuatro semanas.24)Principales cirugía (craneotomía/toracotomía/laparotomía) cuatro semanas antes/fractura de úlcera de herida no curada.25)No controlada/metabólica trastorno/órgano no maligno/enfermedades sistémicas/complicaciones relacionadas con el cáncer/evaluación del período de supervivencia de incertidumbre de mayor riesgo médico.26) Otras afecciones crónicas agudas trastornos psiquiátricos anomalías en las pruebas de laboratorio que aumentan el riesgo de participar en el estudio/recibir el fármaco del estudio que interfiere con los resultados de la interpretación determinados por el investigador, el paciente es elegible para participar en este estudio.27) Recibió terapia con virus oncolíticos y anteriormente recibió terapia con anticuerpos anti-CTLA-4.28) Componentes alérgicos conocidos de inyección de AK104, pemetrexed, cisplatino y adenovirus humano recombinante 5/anticuerpos monoclonales de reacción alérgica grave anteriores.29) Recibió tratamiento con el fármaco en investigación las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.30) No se recibieron terapias contra el cáncer en las cuatro semanas previas al inicio del estudio: quimioterapia oral (medicamentos orales a base de fluoropirimidina de lavado de dos semanas), terapias endocrinas dirigidas (terapias dirigidas a moléculas pequeñas con vida media de dos semanas más larga), inmunoterapia, embolización de tumores, indicaciones de la medicina herbaria china.31) Pacientes mujeres embarazadas lactantes