Effekt og sikkerhet av AK104 kombinert med kjemoterapi og rekombinant humant adenovirus 5 injeksjon i livmorhalskreft

Inklusjonskriterier:

- 1）Deltagere i denne studien vil være frivillige deltakere som signerer et skriftlig informert samtykkeskjema og er i stand til å overholde planlagte besøk og relaterte prosedyrer.2) Alder mellom 18 og 75 år.3) Histologisk eller cytologisk bekreftede tilfeller av vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk cervikal plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adenokarsinom. Merk: En patologisk rapport er nødvendig for bekreftelse av den opprinnelige primærtumorhistologien.4) Må ha opplevd svikt med minst én standard systemisk behandling og dokumentert sykdomsprogresjon: Svikt er definert som progresjon eller tilbakefall innen seks måneder etter minst én syklus med standard systemisk behandling. Pasienter som har utviklet immunresistens kan også inkluderes dersom de opplevde PD etter å ha oppnådd CR eller PR med anti-PD-1/PD-L1 antistoffbehandling, eller PD etter å ha opplevd SD≥6 måneder med anti-PD-1/PD- L1 antistoff behandling.

5) Ikke egnet for lokale behandlinger som ikke-opererbar kirurgi og/eller definitiv samtidig strålebehandling og kjemoterapi.6) Intervallet mellom slutten av tidligere systemisk behandling og den første dosen av studiemedikamentet må være ≥2 uker. I tillegg må alle behandlingsrelaterte bivirkninger ha kommet seg til en grad ≤1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0 (unntatt hårtap og tretthet).7) Minst én målbar mållesjon må være tilstede i henhold til RECIST V1.1-kriterier.8）Ved minst én lesjon som kan motta lokal injeksjonsbehandling ved bruk av rekombinant humant adenovirus type 5, bør også oppfylle RECIST V1.1-kriteriene som en målbar lesjon.9) ECOG PS 0 eller 1.10) Forventet overlevelsestid bør være ≥12 uker.11) Kvinnelige forsøkspersoner i reproduktiv alder er pålagt å bruke effektiv prevensjon gjennom hele behandlingsperioden og i minst 5 måneder etter deres siste dose av undersøkelsesmedisinen.12) Deltakerne må samtykke til å gi en tilstrekkelig mengde tumorvevsprøver for PD-L1-ekspresjonsdeteksjon, som kan inkludere arkiverte tumorprøver som parafinblokker eller et tilstrekkelig antall ufargede objektglass som oppfyller studiens deteksjonskrav. Hvis ingen arkiverte tumorvevsprøver er tilgjengelige, samtykker deltakerne til å gjennomgå biopsi av tumorlesjonen.13）Med god organ- og hematopoetisk funksjon.

Ekskluderingskriterier:

- 1) Diagnostisert med andre maligniteter i løpet av de 5 årene før initial dosering, unntatt kirurgisk kurert basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, in situ karsinom som er kirurgisk resekert og/eller papillært skjoldbruskkarsinom. Personer med histologisk bekreftet småcellet (nevroendokrin) livmorhalskreft, cervical sarkom og gastrisk type cervical adenocarcinoma.2) Infeksjon på injeksjonsstedet.3) Tilstedeværelse av ascites, pleural effusjon eller perikardial effusjon ledsaget av kliniske symptomer eller nødvendiggjøring av drenering. Personer uten kliniske symptomer eller som trenger drenering som har opphørt med drenering i minimum 3 dager og ikke viser noen signifikant økning i væskeansamling, kan inkluderes.4) Personer som er planlagt for eller har gjennomgått organ- eller benmargstransplantasjon tidligere.5) Akutt eller kronisk aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon med HBV-DNA >200IU/ml eller 103 kopier/ml; positivt anti-HCV-antistoff og HCV-RNA-nivå over deteksjonsgrense. De som er behandlet med nukleosidanaloge antivirale midler som resulterer i HBV-DNA/HCV-RNA-nivåer under spesifiserte standarder kan inkluderes.

6) Metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som involverer meningeal metastaser eller symptomatisk CNS-metastase. Asymptomatiske hjernemetastaser pasienter som viser stabile symptomer etter behandling i minst 2 uker kan delta dersom de oppfyller spesifikke kriterier: målbare lesjoner utenfor CNS; fravær av meningeal/midthjerne/pons/cerebellum/medulla oblongata/ryggmargsmetastaser; ingen historie med intrakraniell blødning; seponering av hormonbehandling 14 dager før første dose.7）Ev livstruende blødningshendelse i løpet av de siste tre månedene, inkludert behov for blodoverføring, kirurgi, lokal behandling, eller pågående medisinbehandling.8）Arteriell trombose, emboli, eller iskemi innen seks måneder før påmelding, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke osv. En historie med dyp venetrombose (DVT) eller andre alvorlige tromboemboliske hendelser innen tre måneder før påmelding anses ikke som "påmelding" " tromboemboliske hendelser.9）Hepatisk venetrombose som involverer både hepatisk portalstamme og venstre/høyre grener；hepatisk portalstamme og mesenteriske superior/inferior vener；superior vena cava trombose/superior vena cava syndrom.10）Tumor invasjon i viktige omkringliggende organer/blodkar som store mediastinale kar/vena cava superior/cava inferior/abdominal aorta/iliaca kar/trachea/øsofagus; risiko for trakeøsofageal fistel/mediastinal pleural fistel utvikling.11）Ukontrollerbar hypertensjon definert som systolisk blodtrykk ≥150 mmHg/diastolisk blodtrykk ≥100mmHg/historie hypertensjonskrise/hypertensiv encefalopati.12）Symptomatisk kongestiv hjertesvikt(NYHA klasse II-IV)/symptomatisk/dårlig kontrollerte arytmier/forlenget QT-intervall(QTcF>470ms).13）Alvorlig blødningstendens/koagulasjonsdysfunksjon/mottar for tiden trombolytisk behandling.14）Historie gastrointestinal perforasjon/fistel siste seks måneder/tarmobstruksjon(inkludert ufullstendig tarmobstruksjon som krever parenteral ernæring)/inflammatorisk tarmsykdom/omfattende tarmreseksjon(Crohns sykdom/ulcerøs kolitt/kronisk diaré).15 ) Historie interstitiell pneumonitt/medikamentindusert pneumonitt/strålingspneumonitt/idopatisk pneumonitt/aktiv pneumonitt.16 ) Aktiv tuberkulose(TB), mottar for tiden anti-TB-behandling/eller mottok studiemedisin forrige år.17) Humant immunsviktvirus(HIV)(HIV)virus HIV1/HIV2 antistoff positiv), kjent aktiv syfilisinfeksjon.18 ) Aktive/alvorlig ukontrollerte infeksjoner sykehusinnleggelse alvorlige infeksjoner (infeksjoner/sepsis/alvorlige lungebetennelseskomplikasjoner etc.) innen fire uker før første dose.19 ) Orale/intravenøse terapeutiske antibiotika én uke før oppstart av studiebehandling.20 ) Systemiske autoimmune sykdommer/krever systemisk behandling/to års historie(hvit vitiligo、psoriasis、alopecia、Graves sykdom som ikke krever systemisk behandling/hypotyreose som kun trenger skjoldbruskhormonerstatning/diabetes type 1 som kun trenger insulinerstatning). Kjent anamnese med primær immunsvikt Bare pasienter med positive autoimmune antistoffer trenger bekreftelse av etterforsker tilstedeværelse autoimmun sykdom.21 ) Immunsuppressive legemidler bruker fire uker unntatt nasale inhalasjonsmidler lokale kortikosteroider/systemiske kortikosteroider fysiologiske doser (ikke mer enn prednisonekvivalente daglige doser annen kortikobruk steroider midlertidig pust vanskeligheter på grunn av astma/KOLS).22 ) Levende svekket vaksine fire uker planlagt i studieperioden.23 ) Systemimmunstimulerende behandlinger fire uker.24)Større kirurgi(kraniotomi/torakotomi/laparotomi) før fire uker/uhelet sårbrudd.25)Ukontrollert/metabolsk lidelse/ikke-maligne organer/systemiske sykdommer/kreftrelaterte komplikasjoner/høyere medisinsk risiko usikkerhet overlevelsesperiode evaluering.26) Andre akutte kroniske tilstander psykiatriske lidelser laboratorietestavvik øker risikoen deltakende studie/motta studiemedikament forstyrrende tolkningsresultater fastslått etterforskerpasient kvalifisert delta i denne studien.27) Mottatt onkolytisk virusterapi tidligere mottatt anti-CTLA-4 antistoffterapi tidligere.28) Kjent allergisk AK104, pemetrexed, cisplatin og rekombinant humant adenovirus 5 Injeksjonskomponenter/alvorlig allergisk reaksjon monoklonale antistoffer tidligere.29) Mottatt medikamentell undersøkelsesbehandling tidligere fire uker startet studiebehandling.30) Ingen kreftbehandlinger mottatt tidligere fire uker med start av studiekjemoterapi (to ukers utvasking av orale fluoropyrimidinbaserte legemidler), endokrine målrettede terapier (målrettede terapier med små molekyler to ukers halveringstid lengre), immunterapi, tumorembolisering indikasjoner for kinesisk urtemedisin.31) Gravide ammende kvinnelige pasienter