Skuteczność i bezpieczeństwo AK104 w połączeniu z chemioterapią i wstrzyknięciem rekombinowanego ludzkiego adenowirusa 5 w raku szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

- 1) Osoby biorące udział w tym badaniu będą dobrowolnymi uczestnikami, którzy podpiszą pisemny formularz świadomej zgody i będą w stanie przestrzegać zaplanowanych wizyt i związanych z nimi procedur.2) Wiek od 18 do 75 lat.3) Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone przypadki trwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego szyjki macicy, gruczolakoraka lub raka gruczolakokomórkowego. Uwaga: Do potwierdzenia pierwotnej histologii guza pierwotnego niezbędny jest raport patologiczny.4) Musi wystąpić niepowodzenie co najmniej jednego standardowego leczenia systemowego i udokumentowany postęp choroby: Niepowodzenie definiuje się jako progresję lub nawrót w ciągu sześciu miesięcy po co najmniej jednym cyklu standardowego leczenia systemowego. Do badania można również włączyć pacjentów, u których rozwinęła się oporność nabyta immunologicznie, jeśli wystąpiła u nich PD po osiągnięciu CR lub PR w wyniku leczenia przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 lub PD po wystąpieniu SD ≥ 6 miesięcy w leczeniu anty-PD-1/PD- Leczenie przeciwciałem L1.

5) Nie nadaje się do leczenia miejscowego, takiego jak chirurgia nieresekcyjna i/lub ostateczna jednoczesna radioterapia i chemioterapia.6) Odstęp pomiędzy zakończeniem poprzedniego leczenia systemowego a podaniem pierwszej dawki badanego leku musi wynosić ≥2 tygodnie. Ponadto wszelkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem muszą powrócić do stopnia ≤1 zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) V5.0 (z wyłączeniem wypadania włosów i zmęczenia).7) Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa musi być obecna zgodnie z kryteriami RECIST V1.1.8) W co najmniej jedna zmiana, która może zostać poddana miejscowej terapii zastrzykowej rekombinowanym ludzkim adenowirusem typu 5, powinna również spełniać kryteria RECIST V1.1 jako zmiana mierzalna.9) ECOG PS 0 lub 1.10) Przewidywany czas przeżycia powinien wynosić ≥12 tygodni.11) Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.12) Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na dostarczenie odpowiedniej ilości próbek tkanki nowotworowej do wykrycia ekspresji PD-L1, co może obejmować zarchiwizowane próbki nowotworu, takie jak bloczki parafinowe lub wystarczającą liczbę niewybarwionych preparatów spełniających wymogi wykrywania w badaniu. Jeżeli nie są dostępne żadne archiwalne próbki tkanki nowotworowej, uczestnicy wyrażają zgodę na poddanie się biopsji zmiany nowotworowej.13) dobre funkcjonowanie narządów i układu krwiotwórczego.

Kryteria wyłączenia:

- 1) Zdiagnozowano inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat poprzedzających podanie pierwszej dawki, z wyjątkiem wyleczonego chirurgicznie raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry, raka in situ usuniętego chirurgicznie i (lub) raka brodawkowatego tarczycy. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym drobnokomórkowym (neuroendokrynnym) rakiem szyjki macicy, mięsakiem szyjki macicy i gruczolakorakiem szyjki macicy typu żołądkowego.2) Zakażenie w miejscu wstrzyknięcia.3) Obecność wodobrzusza, wysięku opłucnowego lub wysięku osierdziowego, któremu towarzyszą objawy kliniczne lub wymagający drenażu. Do badania można włączyć pacjentów bez objawów klinicznych lub wymagających drenażu, którzy zaprzestali drenażu na co najmniej 3 dni i nie wykazują znaczącego wzrostu gromadzenia się płynów.4) Osoby, u których zaplanowano lub które przeszły wcześniej przeszczepienie narządu lub szpiku kostnego.5) Ostre lub przewlekłe aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C z DNA HBV >200IU/ml lub 103 kopii/ml; dodatnie przeciwciała anty-HCV i poziom HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności. Można uwzględnić osoby leczone środkami przeciwwirusowymi będącymi analogami nukleozydów, w wyniku których poziom DNA/HCV-RNA wirusa HBV jest niższy od określonych standardów.

6) Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) obejmujące przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub objawowe przerzuty do OUN. Do udziału w badaniu mogą przystąpić pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, wykazujący stabilne objawy po leczeniu przez co najmniej 2 tygodnie, jeśli spełniają określone kryteria: zmiany mierzalne poza OUN; brak przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych/śródmózgowia/mostu/móżdżku/rdzenia przedłużonego/rdzenia kręgowego; brak historii krwotoku śródczaszkowego; zaprzestanie terapii hormonalnej na 14 dni przed pierwszą dawką.7) Dowolne zagrażające życiu krwawienie w ciągu ostatnich trzech miesięcy, obejmujące konieczność transfuzji krwi, operacji, leczenia miejscowego lub trwającej terapii lekowej.8) Zawał tętniczy zakrzepica, zatorowość lub niedokrwienie w ciągu sześciu miesięcy przed włączeniem, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy itp. Zakrzepica żył głębokich (DVT) w wywiadzie lub jakiekolwiek inne poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu trzech miesięcy przed włączeniem nie są uważane za „poważne” " zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.9）Wątroba zakrzepica żył obejmująca pień wrotny wątroby i lewe/prawe odgałęzienie; pień wrotny wątroby i żyły krezkowe górne/dolne; zakrzepica żyły głównej górnej/zespół żyły głównej górnej.10) Guz inwazja na ważne otaczające narządy/naczynia krwionośne, takie jak wielkie naczynia śródpiersia/żyła główna górna/żyła główna dolna/aorta brzuszna/naczynia biodrowe/tchawica/przełyk; ryzyko rozwoju przetoki tchawiczo-przełykowej/przetoki opłucnowej śródpiersia.11) Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥150 mmHg/rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg/historia przełomu nadciśnieniowego/encefalopatia nadciśnieniowa.12)Objawowe zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV według NYHA)/objawowe/źle kontrolowane zaburzenia rytmu/wydłużony odstęp QT (QTcF>470ms).13)Skłonność do ciężkich krwawień/zaburzenia krzepnięcia/obecnie leczenie trombolityczne.14)Wywiad perforacja przewodu pokarmowego/przetoka w ciągu ostatnich sześciu miesięcy/niedrożność jelit (w tym niepełna niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego)/choroba zapalna jelit/rozległa resekcja jelita (choroba Leśniowskiego-Crohna/wrzodziejące zapalenie jelita grubego/przewlekła biegunka)15. ) Śródmiąższowe zapalenie płuc w wywiadzie/polekowe zapalenie płuc/popromienne zapalenie płuc/idopatyczne zapalenie płuc/aktywne zapalenie płuc.16) Aktywna gruźlica (TB), obecnie otrzymująca terapię przeciwgruźliczą/lub otrzymana badany lek w zeszłym roku.17) Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)( dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HIV1/HIV2), znane aktywne zakażenie kiłą.18 ) Aktywne/ciężko niekontrolowane zakażenia, hospitalizacja, ciężkie zakażenia (infekcje/sepsa, ciężkie powikłania zapalenia płuc itp.) w ciągu czterech tygodni przed pierwszą dawką.19) Doustne/dożylne antybiotyki terapeutyczne na tydzień przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.20) Układowe choroby autoimmunologiczne/wymagające leczenia ogólnoustrojowego leczenie/dwuletnia historia (bielactwo nabyte, łuszczyca, łysienie, choroba Gravesa-Basedowa niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego/niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie suplementacji hormonami tarczycy/cukrzyca typu 1 wymagająca jedynie uzupełnienia insuliny). Znany pierwotny niedobór odporności w wywiadzie Tylko pacjenci z dodatnimi przeciwciałami autoimmunologicznymi wymagają potwierdzenia przez badacza. Obecność choroby autoimmunologicznej.21) Leki immunosupresyjne stosuje się przez cztery tygodnie, z wyjątkiem wziewnych donosowych, miejscowych kortykosteroidów/kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych (nie więcej niż równoważna dawka dobowa prednizonu. Inne kortykosteroidy do tymczasowego stosowania, przynoszące ulgę w oddychaniu). trudnościami związanymi z astmą/POChP).22) Żywa, atenuowana szczepionka planowana na cztery tygodnie w okresie badania.23) Leczenie układowymi immunostymulującymi: cztery tygodnie.24)Poważne operacja (kraniotomia/torakotomia/laparotomia) przed czterema tygodniami/niezagojone złamanie owrzodzenia rany.25) Niekontrolowane/metaboliczne zaburzenie/narząd niezłośliwy/choroby ogólnoustrojowe/powikłania nowotworowe/niepewność związana z podwyższonym ryzykiem medycznym ocena okresu przeżycia.26) Inne ostre choroby przewlekłe zaburzenia psychiczne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych zwiększające ryzyko udział w badaniu/otrzymywanie badanego leku zakłócający interpretację wyników ustalony badacz pacjent kwalifikujący się do udziału w tym badaniu.27) W przeszłości otrzymywał terapię wirusem onkolitycznym, w przeszłości otrzymywał terapię przeciwciałami anty-CTLA-4.28) Znane alergiczne AK104, pemetreksed, cisplatyna i rekombinowany ludzki adenowirus 5 Składniki do wstrzykiwań/ciężka reakcja alergiczna przeciwciała monoklonalne w przeszłości.29) Otrzymał eksperymentalne leczenie lekami przed czterema tygodniami rozpoczynającymi leczenie w ramach badania.30) Nie stosowano żadnych terapii przeciwnowotworowych przez poprzednie cztery tygodnie od rozpoczęcia badania. Chemioterapia doustna (doustne leki na bazie fluoropirymidyny z dwutygodniowym wypłukiwaniem), terapie celowane na gospodarkę hormonalną (terapie celowane na drobnocząsteczkowe leki o okresie półtrwania dłuższym o dwa tygodnie), immunoterapia, embolizacja guza. Wskazania w chińskiej medycynie ziołowej.31) Pacjentki w ciąży karmiące piersią