Wirksamkeit und Sicherheit von AK104 in Kombination mit Chemotherapie und rekombinanter humaner Adenovirus-5-Injektion bei Gebärmutterhalskrebs

Einschlusskriterien:

- 1) Teilnehmer dieser Studie sind freiwillige Teilnehmer, die eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen und in der Lage sind, geplante Besuche und damit verbundene Verfahren einzuhalten.2) Alter zwischen 18 und 75 Jahren.3) Histologisch oder zytologisch bestätigte Fälle von persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom oder adenosquamösem Karzinom des Gebärmutterhalses. Hinweis: Zur Bestätigung der ursprünglichen Primärtumorhistologie ist ein pathologischer Bericht erforderlich.4) Bei mindestens einer systemischen Standardbehandlung muss ein Versagen aufgetreten sein und das Fortschreiten der Erkrankung dokumentiert sein: Versagen ist definiert als Fortschreiten oder Wiederauftreten innerhalb von sechs Monaten nach mindestens einem Zyklus einer systemischen Standardbehandlung. Patienten, die eine erworbene Immunresistenz entwickelt haben, können ebenfalls eingeschlossen werden, wenn bei ihnen PD nach Erreichen einer CR oder PR mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörperbehandlung auftrat, oder PD nach Auftreten von SD≥6 Monaten mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörperbehandlung. Behandlung mit L1-Antikörpern.

5) Nicht geeignet für lokale Behandlungen wie inoperable Operationen und/oder definitive gleichzeitige Strahlentherapie und Chemotherapie.6) Der Zeitraum zwischen dem Ende der vorherigen systemischen Behandlung und der ersten Dosis des Studienmedikaments muss ≥2 Wochen betragen. Darüber hinaus müssen sich alle behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse auf einen Grad ≤ 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0 erholt haben (ausgenommen Haarausfall und Müdigkeit).7) Mindestens eine messbare Zielläsion muss gemäß den RECIST V1.1-Kriterien vorhanden sein.8）At Mindestens eine Läsion, die eine lokale Injektionstherapie mit rekombinantem humanem Adenovirus Typ 5 erhalten kann, sollte ebenfalls die RECIST V1.1-Kriterien als messbare Läsion erfüllen.9) ECOG PS 0 oder 1,10) Die erwartete Überlebenszeit sollte ≥12 Wochen betragen.11) Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen während des gesamten Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.12) Die Teilnehmer müssen der Bereitstellung einer ausreichenden Menge an Tumorgewebeproben für den Nachweis der PD-L1-Expression zustimmen. Dazu können archivierte Tumorproben wie Paraffinblöcke oder eine ausreichende Anzahl ungefärbter Objektträger gehören, die den Nachweisanforderungen der Studie entsprechen. Wenn keine archivierten Tumorgewebeproben verfügbar sind, stimmen die Teilnehmer einer Biopsie der Tumorläsion zu.13）Mit gute Organ- und hämatopoetische Funktion.

Ausschlusskriterien:

- 1) Innerhalb der 5 Jahre vor der ersten Dosierung wurden andere bösartige Erkrankungen diagnostiziert, ausgenommen chirurgisch geheiltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom, das chirurgisch reseziert wurde, und/oder papilläres Schilddrüsenkarzinom. Patienten mit histologisch bestätigtem kleinzelligem (neuroendokrinen) Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterhalssarkom und zervikalem Adenokarzinom vom Magentyp.2) Infektion an der Injektionsstelle.3) Vorliegen von Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, begleitet von klinischen Symptomen oder einer Notwendigkeit einer Drainage. Es können Personen ohne klinische Symptome oder Personen, die eine Drainage benötigen, die die Drainage seit mindestens 3 Tagen eingestellt haben und keinen signifikanten Anstieg der Flüssigkeitsansammlung zeigen, eingeschlossen werden.4) Personen, bei denen eine Organ- oder Knochenmarktransplantation geplant ist oder die sich bereits einer solchen unterzogen haben.5) Akute oder chronische aktive Hepatitis B- oder C-Infektion mit HBV-DNA >200 IE/ml oder 103 Kopien/ml; positiver Anti-HCV-Antikörper und HCV-RNA-Spiegel über der Nachweisgrenze. Patienten, die mit nukleosidanalogen antiviralen Mitteln behandelt werden, was dazu führt, dass die HBV-DNA/HCV-RNA-Werte unter den angegebenen Standards liegen, können eingeschlossen werden.

6) Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich meningealer Metastasierung oder symptomatischer ZNS-Metastasierung. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die nach mindestens zweiwöchiger Behandlung stabile Symptome zeigen, können teilnehmen, wenn sie bestimmte Kriterien erfüllen: messbare Läsionen außerhalb des ZNS; Fehlen von Meningeal-/Mittelhirn-/Pons-/Kleinhirn-/Medulla oblongata-/Rückenmarksmetastasen; keine intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte; Beendigung der Hormontherapie 14 Tage vor der ersten Dosis.7) Beliebig Lebensbedrohliches Blutungsereignis innerhalb der letzten drei Monate, einschließlich der Notwendigkeit einer Bluttransfusion, eines chirurgischen Eingriffs, einer lokalen Behandlung oder einer laufenden medikamentösen Therapie.8）Arteriell Thrombose, Embolie oder Ischämie innerhalb von sechs Monaten vor der Einschreibung, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall usw. Eine Vorgeschichte von tiefen Venenthrombosen (TVT) oder anderen schwerwiegenden thromboembolischen Ereignissen innerhalb von drei Monaten vor der Einschreibung gelten nicht als „schwerwiegend“. „Thromboembolische Ereignisse.9）Hepatisch Venenthrombose, die sowohl den Pfortaderstamm der Leber als auch die linken/rechten Äste betrifft; Pfortaderstamm der Leber und obere/untere Mesenterialvenen; Thrombose der oberen Hohlvene/Syndrom der oberen Hohlvene.10）Tumor Eindringen in wichtige umliegende Organe/Blutgefäße wie große Mediastinalgefäße/Vena cava superior/Vena cava inferior/Bauchaorta/Beckengefäße/Luftröhre/Speiseröhre; Risiko der Entwicklung einer tracheoösophagealen Fistel/mediastinalen Pleurafistel.11）Unkontrollierbar Hypertonie definiert als systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg/diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg/Anamnese Hypertoniekrise/hypertensive Enzephalopathie.12）Symptomatisch Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV)/symptomatische/schlecht kontrollierte Arrhythmien/verlängertes QT-Intervall (QTcF>470 ms).13）Schwere Blutungsneigung/Gerinnungsstörung/erhält derzeit eine thrombolytische Therapie.14）Anamnese Magen-Darm-Perforation/Fistel in den letzten sechs Monaten/Darmverschluss (einschließlich unvollständiger Darmverschluss, der eine parenterale Ernährung erfordert)/entzündliche Darmerkrankung/ausgedehnte Darmresektion (Morbus Crohn/Colitis ulcerosa/chronischer Durchfall).15 ) Anamnese interstitielle Pneumonitis/medikamenteninduzierte Pneumonitis/Strahlenpneumonitis/idopathische Pneumonitis/aktive Pneumonitis.16 ) Aktive Tuberkulose (TB), erhält derzeit eine Anti-TB-Therapie/oder erhielt im Vorjahr ein Studienmedikament.17 ) Humanes Immundefizienzvirus (HIV)( HIV1/HIV2-Antikörper positiv), bekannte aktive Syphilis-Infektion.18 ) Aktive/schwer unkontrollierte Infektionen, Krankenhausaufenthalt, schwere Infektionen (Infektionen/Sepsis/schwere Lungenentzündungskomplikationen usw.) innerhalb von vier Wochen vor der ersten Dosis.19 ) Orale/intravenöse therapeutische Antibiotika eine Woche vor Beginn der Studienbehandlung.20 ) Systemische Autoimmunerkrankungen/die eine systemische Behandlung erfordern Behandlung/zweijährige Vorgeschichte (weiße Vitiligo, Psoriasis, Alopezie, Morbus Basedow, keine systemische Behandlung erforderlich, Hypothyreose, nur Schilddrüsenhormonersatz erforderlich, Typ-1-Diabetes, nur Insulinersatz erforderlich). Bekannte primäre Immunschwäche-Anamnese. Nur Patienten mit positiven Autoimmunantikörpern müssen durch den Prüfer bestätigt werden. Vorliegen einer Autoimmunerkrankung.21) Verwendung von Immunsuppressiva vier Wochen lang, außer nasale Inhalationsmittel, lokale Kortikosteroide/systemische Kortikosteroide, physiologische Dosen (nicht mehr als Prednisonäquivalente Tagesdosen, andere Kortikosteroide, vorübergehende Anwendung, Entlastungsatmung). Schwierigkeiten aufgrund von Asthma/COPD).22 ) Abgeschwächter Lebendimpfstoff vier Wochen während des Studienzeitraums geplant.23 ) Behandlungen mit systemischen Immunstimulanzien vier Wochen.24)Major Operation (Kraniotomie/Thorakotomie/Laparotomie) vor vier Wochen/nicht verheilte Wundgeschwürfraktur.25) Unkontrolliert/metabolisch Störung/nicht bösartiges Organ/systemische Erkrankungen/krebsbedingte Komplikationen/höheres medizinisches Risiko, Unsicherheit, Bewertung der Überlebenszeit.26) Andere akute chronische Erkrankungen, psychiatrische Störungen, Anomalien bei Labortests, erhöhtes Risiko, an Studie teilzunehmen/Studienmedikament zu erhalten, Interferenz mit Interpretationsergebnissen, ermittelt, Prüfer, Patient, der berechtigt ist, an dieser Studie teilzunehmen.27) Hat in der Vergangenheit eine onkolytische Virustherapie erhalten und in der Vergangenheit eine Anti-CTLA-4-Antikörpertherapie erhalten.28) Bekannte allergische Reaktionen auf AK104, Pemetrexed, Cisplatin und rekombinantes humanes Adenovirus 5 Injektionskomponenten/schwere allergische Reaktion auf monoklonale Antikörper in der Vergangenheit.29) Erhielt in den vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine medikamentöse Prüfbehandlung.30) Zu Beginn der vierwöchigen Studie wurden keine Krebstherapien erhalten: orale Chemotherapie (zweiwöchige orale Auswaschmedikamente auf Fluoropyrimidin-Basis), gezielte endokrine Therapien (zielgerichtete Therapien mit kleinen Molekülen und zweiwöchiger Halbwertszeit länger), Immuntherapie, Tumorembolisierung. Indikationen der chinesischen Kräutermedizin.31) Schwangere, stillende Patientinnen