Eficácia e segurança de AK104 combinado com quimioterapia e injeção de adenovírus humano 5 recombinante em câncer cervical

Critério de inclusão:

- 1）Os inscritos neste estudo serão participantes voluntários que assinam um termo de consentimento livre e esclarecido por escrito e são capazes de aderir às visitas agendadas e procedimentos relacionados.2) Idades entre 18 e 75 anos.3) Casos confirmados histologicamente ou citologicamente de carcinoma espinocelular cervical persistente, recorrente ou metastático, adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso. Nota: É necessário um relatório anatomopatológico para confirmação da histologia original do tumor primário.4) Deve ter apresentado falha com pelo menos um tratamento sistêmico padrão e progressão da doença documentada: A falha é definida como progressão ou recorrência dentro de seis meses após pelo menos um ciclo de tratamento sistêmico padrão. Pacientes que desenvolveram resistência imunológica adquirida também podem ser incluídos se apresentarem DP após atingir RC ou RP com tratamento com anticorpo anti-PD-1/PD-L1, ou DP após apresentar SD≥6 meses com anti-PD-1/PD- Tratamento com anticorpo L1.

5) Não é adequado para tratamentos locais, como cirurgia irressecável e/ou radioterapia e quimioterapia concomitantes definitivas.6) O intervalo entre o final do tratamento sistêmico anterior e a primeira dose do medicamento em estudo deve ser ≥2 semanas. Além disso, quaisquer eventos adversos relacionados ao tratamento devem ter se recuperado para um grau ≤1 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) V5.0 (excluindo perda de cabelo e fadiga).7) Pelo menos uma lesão-alvo mensurável deve estar presente de acordo com os critérios RECIST V1.1.8）Em pelo menos uma lesão que pode receber terapia de injeção local usando adenovírus humano recombinante tipo 5 também deve atender aos critérios RECIST V1.1 como uma lesão mensurável.9) ECOG PS 0 ou 1.10) O tempo de sobrevivência previsto deve ser ≥12 semanas.11) As mulheres em idade reprodutiva são obrigadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante todo o período de tratamento e por pelo menos 5 meses após a dose final do medicamento experimental.12) Os participantes devem consentir em fornecer uma quantidade adequada de amostras de tecido tumoral para detecção de expressão de PD-L1, que pode incluir amostras de tumor arquivadas, como blocos de parafina ou um número suficiente de lâminas não coradas que atendam aos requisitos de detecção do estudo. Se nenhuma amostra de tecido tumoral arquivada estiver disponível, os participantes concordam em se submeter à biópsia da lesão tumoral.13）Com bom órgão e função hematopoiética.

Critério de exclusão:

- 1) Diagnosticado com outras doenças malignas nos 5 anos anteriores à dosagem inicial, excluindo carcinoma basocelular curado cirurgicamente ou carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ que foi ressecado cirurgicamente e/ou carcinoma papilar da tireoide. Indivíduos com câncer cervical de pequenas células (neuroendócrino) confirmado histologicamente, sarcoma cervical e adenocarcinoma cervical do tipo gástrico.2) Infecção no local da injeção.3) Presença de ascite, derrame pleural ou derrame pericárdico acompanhado de sintomas clínicos ou necessitando de drenagem. Podem ser incluídos indivíduos sem sintomas clínicos ou que necessitem de drenagem, que tenham interrompido a drenagem por um período mínimo de 3 dias e não apresentem aumento significativo no acúmulo de líquidos.4) Indivíduos agendados ou submetidos a transplante de órgão ou medula óssea anteriormente.5) Infecção aguda ou crônica por hepatite B ou C ativa com DNA do VHB >200 UI/ml ou 103 cópias/ml; anticorpo anti-HCV positivo e nível de RNA-HCV acima do limite de detecção. Aqueles tratados com agentes antivirais análogos de nucleosídeos que resultam em níveis de DNA/HCV-RNA do VHB abaixo dos padrões especificados podem ser incluídos.

6) Metástase no sistema nervoso central (SNC) envolvendo metástase meníngea ou metástase sintomática no SNC. Pacientes assintomáticos com metástases cerebrais que apresentam sintomas estáveis ​​após tratamento por pelo menos 2 semanas podem participar se atenderem a critérios específicos: lesões mensuráveis ​​fora do SNC; ausência de metástases meníngeas/mesencéfalas/pons/cerebelo/medula oblonga/medula espinhal; sem história de hemorragia intracraniana; interrupção da terapia hormonal 14 dias antes da primeira dose.7) Qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos últimos três meses, incluindo necessidade de transfusão de sangue, cirurgia, tratamento local ou terapia medicamentosa contínua.8) Arterial trombose, embolia ou isquemia nos seis meses anteriores à inscrição, incluindo infarto do miocárdio, angina de peito instável, acidente cerebrovascular, etc. História de trombose venosa profunda (TVP) ou qualquer outro evento tromboembólico grave nos três meses anteriores à inscrição não são considerados "graves "Eventos tromboembólicos.9) Hepático trombose venosa envolvendo tronco portal hepático e ramos esquerdo/direito ； tronco portal hepático e veias mesentéricas superiores/inferiores ； trombose da veia cava superior/síndrome da veia cava superior.10） Tumor invasão em órgãos/vasos sanguíneos adjacentes importantes, como grandes vasos mediastinais/veia cava superior/veia cava inferior/aorta abdominal/vasos ilíacos/traqueia/esôfago ；risco de fístula traqueoesofágica/desenvolvimento de fístula pleural mediastinal.11）Incontrolável hipertensão definida como pressão arterial sistólica ≥150mmHg/pressão arterial diastólica ≥100mmHg/história de crise de hipertensão/encefalopatia hipertensiva.12) Sintomática insuficiência cardíaca congestiva (classe II-IV da NYHA)/arritmias sintomáticas/mal controladas/intervalo QT prolongado (QTcF>470ms).13）Tendência a sangramento grave/disfunção de coagulação/atualmente recebendo terapia trombolítica.14）Histórico perfuração gastrointestinal/fístula nos últimos seis meses/obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral)/doença inflamatória intestinal/ressecção intestinal extensa (doença de Crohn/colite ulcerativa/diarreia crônica).15 ) História de pneumonite intersticial/pneumonite induzida por medicamento/pneumonite por radiação/pneumonite idopática/pneumonite ativa.16) Tuberculose ativa (TB), atualmente recebendo terapia anti-TB/ou recebeu o medicamento do estudo no ano anterior.17) Vírus da imunodeficiência humana (HIV)( Anticorpo HIV1/HIV2 positivo), infecção por sífilis ativa conhecida.18 ) Infecções ativas/gravemente não controladas, hospitalização, infecções graves (infecções/sepse/complicações graves de pneumonia, etc.) dentro de quatro semanas antes da primeira dose.19) Antibióticos terapêuticos orais/intravenosos uma semana antes de iniciar o tratamento do estudo. tratamento/história de dois anos (vitiligo branco、psoríase、alopecia、doença de Graves sem necessidade de tratamento sistêmico/hipotireoidismo com necessidade apenas de reposição de hormônio tireoidiano/diabetes tipo 1 com necessidade apenas de reposição de insulina). História conhecida de imunodeficiência primária Apenas pacientes com anticorpos autoimunes positivos precisam de confirmação pelo investigador da presença de doença autoimune.21) Medicamentos imunossupressores usam quatro semanas, exceto corticosteróides inalados nasais, corticosteróides locais / corticosteróides sistêmicos, doses fisiológicas (não mais do que doses diárias equivalentes de prednisona, outros corticosteróides, uso temporário, alívio da respiração dificuldades devido à asma/DPOC).22) Vacina viva atenuada quatro semanas planejada durante o período do estudo.23) Tratamentos com estimulantes imunológicos do sistema quatro semanas.24) Principais cirurgia (craniotomia/toracotomia/laparotomia) antes de quatro semanas/fratura de úlcera de ferida não cicatrizada.25) Não controlada/metabólica distúrbio/órgão não maligno/doenças sistêmicas/complicações relacionadas ao câncer/maior risco médico incerteza avaliação do período de sobrevivência.26) Outras condições crônicas agudas, transtornos psiquiátricos, anormalidades nos testes laboratoriais, aumentando o risco, participando do estudo/recebendo o medicamento do estudo, interferindo nos resultados de interpretação, determinado paciente investigador elegível para participar deste estudo.27) Recebeu terapia contra vírus oncolítico no passado, recebeu terapia com anticorpo anti-CTLA-4 no passado.28) AK104 alérgico conhecido, pemetrexedo, cisplatina e Adenovírus Humano Recombinante 5 Componentes de injeção/reação alérgica grave com anticorpos monoclonais passados.29) Recebeu tratamento medicamentoso experimental nas quatro semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.30) Nenhuma terapia anticâncer foi recebida nas quatro semanas anteriores ao início do estudo, quimioterapia oral (medicamentos orais à base de fluoropirimidina de lavagem de duas semanas), terapias direcionadas ao sistema endócrino (terapias direcionadas a moléculas pequenas com meia-vida de duas semanas a mais), imunoterapia, embolização tumoral Indicações da fitoterapia chinesa.31) Pacientes grávidas e amamentando