Effekt og sikkerhed af AK104 kombineret med kemoterapi og rekombinant humant adenovirus 5 injektion i livmoderhalskræft

Inklusionskriterier:

- 1）Tilmeldte i denne undersøgelse vil være frivillige deltagere, som underskriver en skriftlig informeret samtykkeerklæring og er i stand til at overholde planlagte besøg og relaterede procedurer.2) Alder mellem 18 og 75 år.3) Histologisk eller cytologisk bekræftede tilfælde af vedvarende, tilbagevendende eller metastatisk cervikal pladecellecarcinom, adenocarcinom eller adenosquamøst carcinom. Bemærk: En patologisk rapport er nødvendig for at bekræfte den oprindelige primære tumorhistologi.4) Skal have oplevet svigt med mindst én standard systemisk behandling og dokumenteret sygdomsprogression: Svigt defineres som progression eller recidiv inden for seks måneder efter mindst én cyklus med standard systemisk behandling. Patienter, der har udviklet immunresistens, kan også inkluderes, hvis de oplevede PD efter at have opnået CR eller PR med anti-PD-1/PD-L1 antistofbehandling, eller PD efter at have oplevet SD≥6 måneder med anti-PD-1/PD- L1 antistof behandling.

5) Ikke egnet til lokale behandlinger såsom uoperabel kirurgi og/eller endelig samtidig strålebehandling og kemoterapi.6) Intervallet mellem afslutningen af ​​tidligere systemisk behandling og den første dosis af forsøgslægemidlet skal være ≥2 uger. Derudover skal alle behandlingsrelaterede bivirkninger være genoprettet til en grad ≤1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0 (ekskl. hårtab og træthed).7) Mindst én målbar mållæsion skal være til stede i henhold til RECIST V1.1-kriterier.8）Ved mindst én læsion, der kan modtage lokal injektionsbehandling med rekombinant human adenovirus type 5, bør også opfylde RECIST V1.1-kriterier som en målbar læsion.9) ECOG PS 0 eller 1.10) Den forventede overlevelsestid bør være ≥12 uger.11) Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention i hele behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter deres sidste dosis af forsøgslægemidlet.12) Deltagerne skal give samtykke til at levere en passende mængde tumorvævsprøver til PD-L1-ekspressionsdetektion, hvilket kan omfatte arkiverede tumorprøver såsom paraffinblokke eller et tilstrækkeligt antal ufarvede objektglas, der opfylder undersøgelsens detektionskrav. Hvis ingen arkiverede tumorvævsprøver er tilgængelige, accepterer deltagerne at gennemgå en biopsi af tumorlæsionen.13）Med god organ- og hæmatopoietisk funktion.

Ekskluderingskriterier:

- 1) Diagnosticeret med andre maligniteter inden for de 5 år forud for initial dosering, undtagen kirurgisk helbredt basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden, in situ carcinom, der er blevet kirurgisk resekeret, og/eller papillært skjoldbruskkirtelcarcinom. Forsøgspersoner med histologisk bekræftet småcellet (neuroendokrin) livmoderhalskræft, cervikal sarkom og ventrikel-type cervikal adenocarcinom.2) Infektion på injektionsstedet.3) Tilstedeværelse af ascites, pleural effusion eller perikardiel effusion ledsaget af kliniske symptomer eller nødvendiggør dræning. Forsøgspersoner uden kliniske symptomer eller behov for dræning, som har ophørt med dræning i minimum 3 dage og ikke viser nogen signifikant stigning i væskeophobning, kan inkluderes.4) Personer, der er planlagt til eller tidligere har gennemgået organ- eller knoglemarvstransplantation.5) Akut eller kronisk aktiv hepatitis B- eller C-infektion med HBV-DNA >200IU/ml eller 103 kopier/ml; positivt anti-HCV-antistof og HCV-RNA-niveau over detektionsgrænsen. De behandlede med nukleosidanaloge antivirale midler, hvilket resulterer i HBV-DNA/HCV-RNA-niveauer under specificerede standarder, kan inkluderes.

6) Metastaser fra centralnervesystemet (CNS), der involverer meningeal metastase eller symptomatisk CNS-metastase. Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser, der viser stabile symptomer efter behandling i mindst 2 uger, kan deltage, hvis de opfylder specifikke kriterier: målbare læsioner uden for CNS; fravær af meningeal/mellemhjerne/pons/cerebellum/medulla oblongata/rygmarvsmetastaser; ingen historie med intrakraniel blødning; ophør af hormonbehandling 14 dage før første dosis.7）Evt livstruende blødningshændelse inden for de seneste tre måneder, herunder behov for blodtransfusion, kirurgi, lokal behandling, eller igangværende medicinbehandling.8）Arteriel trombose, emboli, eller iskæmi inden for seks måneder før tilmelding, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke osv. En historie med dyb venetrombose (DVT) eller andre alvorlige tromboemboliske hændelser inden for tre måneder før tilmelding anses ikke for at være "tilmeldt" " tromboemboliske hændelser.9）Lever venetrombose, der involverer både hepatisk portalstamme og venstre/højre grene；hepatisk portalstamme og mesenteriske superior/inferior vener；superior vena cava trombose/superior vena cava syndrom.10）Tumor invasion i vigtige omgivende organer/blodkar såsom store mediastinale kar/superior vena cava/inferior vena cava/abdominal aorta/iliaca kar/trachea/esophagus；risiko for trakeøsofageal fistel/mediastinal pleurafistel udvikling.11）Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk ≥150 mmHg/diastolisk blodtryk ≥100mmHg/historie hypertensionskrise/hypertensiv encefalopati.12）Symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse II-IV)/symptomatisk/dårligt kontrollerede arytmier/forlænget QT-interval (QTcF>470ms).13)Svær blødningstendens/koagulationsdysfunktion/modtager i øjeblikket trombolytisk behandling.14）Historie gastrointestinal perforation/fistel sidste seks måneder/tarmobstruktion (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring)/inflammatorisk tarmsygdom/omfattende tarmresektion (Crohns sygdom/colitis ulcerosa/kronisk diarré).15 ) Anamnese interstitiel pneumonitis/lægemiddelinduceret pneumonitis/strålingspneumonitis/idopatisk pneumonitis/aktiv pneumonitis.16 ) Aktiv tuberkulose(TB), modtager i øjeblikket anti-TB-terapi/eller modtog undersøgelseslægemiddel tidligere år.17) Human immundefektvirus (HIV)(HIV)virus HIV1/HIV2 antistof positiv), kendt aktiv syfilisinfektion.18 ) Aktive/svært ukontrollerede infektioner hospitalsindlæggelse alvorlige infektioner (infektioner/sepsis/alvorlige lungebetændelseskomplikationer osv.) inden for fire uger før første dosis.19 ) Orale/intravenøse terapeutiske antibiotika en uge før start af undersøgelsesbehandling.20 ) Systemiske autoimmune sygdomme/kræver systemisk behandling/to-årig historie(hvid vitiligo、psoriasis、alopeci、Graves' sygdom, der ikke kræver systemisk behandling/hypothyroidisme, kræver kun thyreoideahormonerstatning/type1 diabetes, der kun behøver insulinerstatning). Kendt primær immundefekt historie Kun patienter med positive autoimmune antistoffer har brug for bekræftelse af investigator tilstedeværelse autoimmun sygdom.21) Immunsuppressive lægemidler bruger fire uger undtagen nasale inhalator lokale kortikosteroider/systemiske kortikosteroider fysiologiske doser (ikke mere end prednisonækvivalente daglige doser anden kortikolindring steroider vejrtrækning midlertidigt vanskeligheder på grund af astma/KOL).22 ) Levende svækket vaccine fire uger planlagt i undersøgelsesperioden.23 ) Systemimmunstimulerende behandlinger fire uger.24) Vigtige operation(kraniotomi/thorakotomi/laparotomi)inden for fire uger/uhelet sårbrud.25)Ukontrolleret/metabolisk lidelse/ikke-maligne organer/systemiske sygdomme/kræft-relaterede komplikationer/højere medicinsk risiko usikkerhed overlevelsesperiode evaluering.26) Andre akutte kroniske tilstande psykiatriske lidelser laboratorietest abnormiteter stigende risiko deltagende undersøgelse/modtagelse af undersøgelseslægemiddel forstyrrende fortolkningsresultater fastlagt investigatorpatient kvalificeret deltager i denne undersøgelse.27) Modtaget onkolytisk virusterapi tidligere modtaget anti-CTLA-4 antistofterapi.28) Kendt allergisk AK104, pemetrexed, cisplatin og rekombinant humant adenovirus 5 Injektionskomponenter/alvorlig allergisk reaktion monoklonale antistoffer tidligere.29) Modtaget forsøgsbehandling med lægemiddel tidligere fire uger, der startede studiebehandling.30) Ingen kræftbehandlinger modtaget tidligere fire uger, der startede studiekemoterapi (to-ugers udvaskning orale fluoropyrimidin-baserede lægemidler), endokrine målrettede terapier (små molekyle målrettede terapier to ugers halveringstid længere), immunterapi, tumorembolisering kinesisk urtemedicin indikationer.31) Gravide ammende kvindelige patienter