Účinnost a bezpečnost AK104 v kombinaci s chemoterapií a injekcí rekombinantního lidského adenoviru 5 u rakoviny děložního čípku

Kritéria pro zařazení:

- 1）Účastníky této studie budou dobrovolní účastníci, kteří podepíší písemný informovaný souhlas a jsou schopni dodržovat plánované návštěvy a související postupy.2) Věk mezi 18 a 75 lety.3) Histologicky nebo cytologicky potvrzené případy přetrvávajícího, recidivujícího nebo metastatického spinocelulárního karcinomu děložního hrdla, adenokarcinomu nebo adenoskvamózního karcinomu. Poznámka: Patologická zpráva je nezbytná pro potvrzení původní histologie primárního nádoru.4) Musí dojít k selhání alespoň jedné standardní systémové léčby a zdokumentované progresi onemocnění: Selhání je definováno jako progrese nebo recidiva během šesti měsíců po alespoň jednom cyklu standardní systémové léčby. Pacienti, u kterých se vyvinula imunitně získaná rezistence, mohou být také zahrnuti, pokud prodělali PD po dosažení CR nebo PR při léčbě protilátkami anti-PD-1/PD-L1 nebo PD poté, co prodělali SD ≥ 6 měsíců s anti-PD-1/PD- Léčba protilátkou LI.

5) Nevhodné pro lokální léčbu, jako je neresekabilní operace a/nebo definitivní souběžná radioterapie a chemoterapie.6) Interval mezi ukončením předchozí systémové léčby a první dávkou studovaného léku musí být ≥2 týdny. Kromě toho se jakékoli nežádoucí příhody související s léčbou musí upravit na stupeň ≤1 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) V5.0 (kromě vypadávání vlasů a únavy).7) Podle kritérií RECIST V1.1 musí být přítomna alespoň jedna měřitelná cílová léze.8）Při alespoň jedna léze, která může být léčena lokální injekční terapií pomocí rekombinantního lidského adenoviru typu 5, by měla také splňovat kritéria RECIST V1.1 jako měřitelná léze.9) ECOG PS 0 nebo 1.10) Předpokládaná doba přežití by měla být ≥12 týdnů.11) Ženy v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby a nejméně 5 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku.12) Účastníci musí souhlasit s poskytnutím přiměřeného množství vzorků nádorové tkáně pro detekci exprese PD-L1, což může zahrnovat archivované vzorky nádorů, jako jsou parafínové bloky nebo dostatečný počet neobarvených sklíček splňujících požadavky studie na detekci. Pokud nejsou k dispozici žádné archivované vzorky nádorové tkáně, účastníci souhlasí s tím, že podstoupí biopsii nádorové léze.13）S dobrá orgánová a krvetvorná funkce.

Kritéria vyloučení:

- 1) Diagnostikované s jinými malignitami během 5 let před počátečním podáním, s výjimkou chirurgicky vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu, který byl chirurgicky resekován, a/nebo papilárního karcinomu štítné žlázy. Subjekty s histologicky potvrzeným malobuněčným (neuroendokrinním) karcinomem děložního hrdla, sarkomem děložního hrdla a adenokarcinomem děložního hrdla žaludečního typu.2) Infekce v místě vpichu.3) Přítomnost ascitu, pleurálního výpotku nebo perikardiálního výpotku doprovázená klinickými příznaky nebo vyžadující drenáž. Mohou být zahrnuti jedinci bez klinických příznaků nebo vyžadující drenáž, kteří přerušili drenáž na minimálně 3 dny a nevykazují žádné významné zvýšení akumulace tekutin.4) Jedinci, u kterých je plánována transplantace orgánů nebo kostní dřeně nebo kteří již dříve podstoupili transplantaci orgánů nebo kostní dřeně.5) Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B nebo C infekce HBV DNA > 200 IU/ml nebo 103 kopií/ml; pozitivní anti-HCV protilátka a hladina HCV-RNA nad detekčním limitem. Mohou být zahrnuty ty, které jsou ošetřeny antivirovými činidly nukleosidovými analogy, což vede k hladinám HBV DNA/HCV-RNA pod specifikovanými standardy.

6) Metastázy centrálního nervového systému (CNS) zahrnující meningeální metastázy nebo symptomatické metastázy CNS. Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku vykazující stabilní symptomy po léčbě po dobu alespoň 2 týdnů se mohou zúčastnit, pokud splňují specifická kritéria: měřitelné léze mimo CNS; nepřítomnost metastáz meningeálních/středních mozků/pons/cerebellum/medulla oblongata/míšních metastáz; bez anamnézy intrakraniálního krvácení; ukončení hormonální terapie 14 dní před první dávkou.7）Jakékoli život ohrožující krvácivá příhoda během posledních tří měsíců, včetně potřeby krevní transfuze, chirurgického zákroku, místní léčby nebo probíhající medikamentózní terapie.8) Arteriální trombóza, embolie nebo ischemie během šesti měsíců před zařazením do studie, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody atd. Hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické příhody během tří měsíců před zařazením se nepovažují za „závažné“ "tromboembolické příhody.9) Jaterní trombóza žil zahrnující jak kmen jaterního portálu, tak levé/pravé větve； kmen jaterního portálu a mezenterické horní/dolní žíly；trombóza horní duté žíly/syndrom horní duté žíly.10）Nádor invaze do důležitých okolních orgánů/krevních cév, jako jsou velké mediastinální cévy/horní dutá žíla/dolní dutá žíla/abdominální aorta/ilické cévy/trachea/jícen；riziko tracheoezofageální píštěle/mediastinální pleurální píštěle.11)Nekontrolovatelné） hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak ≥150 mmHg/diastolický krevní tlak ≥100 mmHg/hypertenzní krize v anamnéze/hypertenzní encefalopatie.12）Symptomatická městnavé srdeční selhání (NYHA třída II-IV)/symptomatické/špatně kontrolované arytmie/prodloužený QT interval (QTcF>470 ms).13）Sklon k těžkému krvácení/dysfunkce koagulace/současná trombolytická léčba.14）Historie gastrointestinální perforace/píštěl posledních šest měsíců/obstrukce střev (včetně neúplné obstrukce střev vyžadující parenterální výživu)/zánětlivé onemocnění střev/rozsáhlá resekce střev (Crohnova choroba/ulcerózní kolitida/chronický průjem).15 ) Anamnéza intersticiální pneumonitida/léky vyvolaná pneumonitida/radiační pneumonitida/idopatická pneumonitida/aktivní pneumonitida.16 ) Aktivní tuberkulóza (TBC)，v současné době užívající anti-TB terapii/nebo dostávat studovaný lék v předchozím roce.17 ) Virus lidské imunodeficience (HIV)( HIV1/HIV2 protilátka pozitivní), známá aktivní infekce syfilis.18 ) Aktivní/závažně nekontrolované infekce hospitalizace těžké infekce (infekce/sepse/závažné komplikace pneumonie atd.) do čtyř týdnů před první dávkou.19 ) Perorální/intravenózní terapeutická antibiotika týden před zahájením studijní léčby.20 ) Systémová autoimunitní onemocnění/vyžadující systémové léčba/dvouletá anamnéza (bílé vitiligo, psoriáza, alopecie, Gravesova choroba nevyžadující systémovou léčbu/hypotyreóza vyžadující pouze substituci hormonů štítné žlázy/diabetes 1. typu vyžadující pouze náhradu inzulínu). Známá primární imunodeficitní anamnéza Pouze pacienti s pozitivními autoimunitními protilátkami potřebují potvrzení zkoušejícího o přítomnosti autoimunitního onemocnění.21 ) Imunosupresivní léky se užívají čtyři týdny kromě nosních inhalačních lokálních kortikosteroidů/systémových kortikosteroidů fyziologické dávky (ne více než ekvivalentní denní dávky prednisonu jiné kortikosteroidy dočasné použití úlevové dýchání obtíže způsobené astmatem/CHOPN).22 ) Živá atenuovaná vakcína plánovaná na čtyři týdny během studijního období.23 ) Systémová imunostimulační léčba čtyři týdny.24) Major operace (kraniotomie/torakotomie/laparotomie)před čtyřmi týdny/nezhojená zlomenina vředu na ráně.25)Nekontrolovaná/metabolická porucha/nezhoubný orgán/systémová onemocnění/komplikace související s rakovinou/nejistota s vyšším zdravotním rizikem hodnocení doby přežití.26) Jiné akutní chronické stavy psychiatrické poruchy abnormality laboratorních testů zvyšující se riziko účast na studii/obdržení výsledků interpretace interferujících studovaných léků určily, že zkoušející pacient je způsobilý se této studie zúčastnit.27) Absolvoval léčbu onkolytickým virem v minulosti, kdy byl léčen protilátkou proti CTLA-4.28) Známý alergický AK104, pemetrexed, cisplatina a rekombinantní lidský adenovirus 5 Injekční složky/závažná alergická reakce monoklonální protilátky minulé.29) Absolvoval hodnocenou medikamentózní léčbu před čtyřmi týdny zahájením studijní léčby.30) Před čtyřmi týdny, počínaje studií, nebyla podávána žádná protirakovinná chemoterapie (dvatýdenní vymývací perorální léky na bázi fluoropyrimidinu), cílené endokrinní terapie (cílené terapie s malými molekulami o dva týdny delší poločas), imunoterapie, embolizace nádorů Indikace čínské bylinné medicíny.31) Těhotné kojící pacientky