Effekt och säkerhet av AK104 i kombination med kemoterapi och rekombinant humant adenovirus 5 injektion i livmoderhalscancer

Inklusionskriterier:

- 1）Deltagare i denna studie kommer att vara frivilliga deltagare som undertecknar ett skriftligt informerat samtyckesformulär och kan följa schemalagda besök och relaterade procedurer.2) Åldrarna mellan 18 och 75 år.3) Histologiskt eller cytologiskt bekräftade fall av ihållande, återkommande eller metastaserande livmoderhalscancer skivepitelcancer, adenokarcinom eller adenosquamous carcinom. Obs: En patologisk rapport är nödvändig för att bekräfta den ursprungliga primära tumörhistologin.4) Måste ha upplevt svikt med minst en standardsystemisk behandling och dokumenterad sjukdomsprogression: Misslyckande definieras som progression eller återfall inom sex månader efter minst en cykel av standardsystemisk behandling. Patienter som har utvecklat immunförvärvad resistens kan också inkluderas om de upplevde PD efter att ha uppnått CR eller PR med anti-PD-1/PD-L1 antikroppsbehandling, eller PD efter att ha upplevt SD≥6 månader med anti-PD-1/PD- L1 antikroppsbehandling.

5) Ej lämplig för lokala behandlingar som ooperbar operation och/eller definitiv samtidig strålbehandling och kemoterapi.6) Intervallet mellan slutet av tidigare systemisk behandling och den första dosen av studieläkemedlet måste vara ≥2 veckor. Dessutom måste alla behandlingsrelaterade biverkningar ha återhämtat sig till en grad ≤1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0 (exklusive håravfall och trötthet).7) Minst en mätbar målskada måste vara närvarande enligt RECIST V1.1-kriterier.8）Vid minst en lesion som kan få lokal injektionsterapi med rekombinant humant adenovirus typ 5 bör också uppfylla RECIST V1.1-kriterierna som en mätbar lesion.9) ECOG PS 0 eller 1.10) Den förväntade överlevnadstiden bör vara ≥12 veckor.11) Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i minst 5 månader efter sin sista dos av prövningsläkemedlet.12) Deltagarna måste samtycka till att tillhandahålla en tillräcklig mängd tumörvävnadsprover för PD-L1-uttrycksdetektion, vilket kan inkludera arkiverade tumörprover såsom paraffinblock eller ett tillräckligt antal ofärgade objektglas som uppfyller studiens detektionskrav. Om inga arkiverade tumörvävnadsprover är tillgängliga, samtycker deltagarna till att genomgå biopsi av tumörskadan.13）Med god organ- och hematopoetisk funktion.

Exklusions kriterier:

- 1) Diagnostiserats med andra maligniteter inom de 5 åren före initial dosering, exklusive kirurgiskt botat basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, in situ-karcinom som har resekerats kirurgiskt och/eller papillärt sköldkörtelkarcinom. Försökspersoner med histologiskt bekräftad småcellig (neuroendokrin) livmoderhalscancer, livmoderhalscancer och livmoderhalscancer av magsäckstyp.2) Infektion vid injektionsstället.3) Förekomst av ascites, pleurautgjutning eller perikardiell utgjutning åtföljd av kliniska symtom eller nödvändiggör dränering. Försökspersoner utan kliniska symtom eller som behöver dränering som har upphört med dränering i minst 3 dagar och inte visar någon signifikant ökning av vätskeansamling kan inkluderas.4) Individer som planerats för eller har genomgått organ- eller benmärgstransplantation tidigare.5) Akut eller kronisk aktiv hepatit B- eller C-infektion med HBV-DNA >200IU/ml eller 103 kopior/ml; positiv anti-HCV-antikropp och HCV-RNA-nivå över detektionsgränsen. De som behandlas med nukleosidanalog antivirala medel som resulterar i HBV-DNA/HCV-RNA-nivåer under specificerade standarder kan inkluderas.

6) Metastaser från centrala nervsystemet (CNS) som involverar meningeal metastasering eller symptomatisk CNS-metastas. Patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser som visar stabila symtom efter behandling i minst 2 veckor kan delta om de uppfyller specifika kriterier: mätbara lesioner utanför CNS; frånvaro av meningeal/mellanhjärna/pons/hjärnhjärna/medulla oblongata/ryggmärgsmetastaser; ingen historia av intrakraniell blödning; avbrytande av hormonbehandling 14 dagar före första dosen.7）Ev livshotande blödning under de senaste tre månaderna inklusive behov av blodtransfusion, kirurgi, lokal behandling, eller pågående läkemedelsbehandling.8）Arteriell trombos, emboli, eller ischemi inom sex månader före inskrivningen inklusive hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, cerebrovaskulär olycka etc. En historia av djup ventrombos (DVT) eller andra allvarliga tromboemboliska händelser inom tre månader före inskrivningen anses inte vara "föregående" " tromboemboliska händelser.9）Hepatisk ventrombos som involverar både leverportalstammen och vänster/höger grenar；hepatisk portalbål och mesenteriska superior/nedre vener；superior vena cava trombos/superior vena cava syndrom.10）Tumör invasion i viktiga omgivande organ/blodkärl såsom stora mediastinala kärl/cava superior/cava vena inferior/abdominal aorta/iliaca kärl/trakea/esofagus; risk för trakeesofageal fistel/mediastinal pleural fistelutveckling.11）Okontrollerbar hypertoni definieras som systoliskt blodtryck ≥150 mmHg/diastoliskt blodtryck ≥100mmHg/historia hypertonikris/hypertensiv encefalopati.12）Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass II-IV)/symptomatisk/dåligt kontrollerad arytmi/förlängt QT-intervall (QTcF>470ms).13）Svår blödningstendens/koagulationsstörning/får för närvarande trombolytisk behandling.14）Historik gastrointestinal perforation/fistel sista sex månaderna/tarmobstruktion (inklusive ofullständig tarmobstruktion som kräver parenteral näring)/inflammatorisk tarmsjukdom/omfattande tarmresektion (Crohns sjukdom/ulcerös kolit/kronisk diarré).15 ) Interstitiell pneumonit i anamnesen/läkemedelsinducerad pneumonit/strålningspneumonit/idopatisk pneumonit/aktiv pneumonit.16 ) Aktiv tuberkulos(TB), får för närvarande anti-TB-terapi/eller fick studieläkemedel föregående år.17) Humant immunbristvirus (HIV)(HIV)virus HIV1/HIV2 antikropp positiv), känd aktiv syfilisinfektion.18 ) Aktiva/svårt okontrollerade infektioner sjukhusvistelse allvarliga infektioner (infektioner/sepsis/svåra lunginflammationskomplikationer etc.) inom fyra veckor före första dosen.19 ) Oral/intravenös terapeutisk antibiotika en vecka innan studiebehandling påbörjas.20 ) Systemiska autoimmuna sjukdomar/kräver systemiska behandling/tvåårig historia (vit vitiligo、psoriasis、alopeci、Graves sjukdom som inte kräver systemisk behandling/hypotyreos som bara behöver ersätta sköldkörtelhormon/diabetes typ 1 som bara behöver insulinersättning). Känd anamnes på primär immunbrist Endast patienter med positiva autoimmuna antikroppar behöver bekräftas av utredarens närvaro autoimmun sjukdom.21 ) Immunsuppressiva läkemedel använder fyra veckor utom nasala inhalationsmedel lokala kortikosteroider/systemiska kortikosteroider fysiologiska doser (högst prednisonekvivalenta dagliga doser annan kortikolindring steroider andning tillfälligt svårigheter på grund av astma/KOL).22 ) Levande försvagat vaccin fyra veckor planerat under studieperioden.23 ) Systemimmunstimulerande behandlingar fyra veckor.24) Större operation (kraniotomi/torakotomi/laparotomi) före fyra veckor/oläkt sårfraktur.25) Okontrollerad/metabolisk störning/icke-maligna organ/systemiska sjukdomar/cancerrelaterade komplikationer/högre medicinsk risk osäkerhet överlevnadsperiod utvärdering.26) Andra akuta kroniska tillstånd psykiatriska störningar laboratorietestavvikelser ökar risken deltagande studie/mottagning av studieläkemedel störande tolkningsresultat fastställs utredare patient berättigad delta i denna studie.27) Mottagit onkolytisk virusterapi tidigare mottagit anti-CTLA-4 antikroppsterapi tidigare.28) Kända allergiska AK104, pemetrexed, cisplatin och rekombinant humant adenovirus 5 Injektionskomponenter/svår allergisk reaktion monoklonala antikroppar tidigare.29) Fick prövningsläkemedelsbehandling tidigare fyra veckor med start av studiebehandling.30) Inga cancerterapier har mottagits tidigare fyra veckor med start av studiekemoterapi (två veckors borttvättning av orala fluoropyrimidinbaserade läkemedel), endokrina behandlingar (terapier riktade mot små molekyler två veckors halveringstid längre), immunterapi, tumöremboli indikationer för kinesisk örtmedicin.31) Gravida ammande kvinnliga patienter