Efficacité et innocuité de l'AK104 associé à la chimiothérapie et à l'injection d'adénovirus humain recombinant 5 dans le cancer du col de l'utérus

Critère d'intégration:

- 1）Les participants à cette étude seront des participants volontaires qui signeront un formulaire de consentement éclairé écrit et sont capables d'adhérer aux visites programmées et aux procédures associées.2) Âges entre 18 et 75 ans.3) Cas confirmés histologiquement ou cytologiquement de carcinome épidermoïde cervical persistant, récurrent ou métastatique, d'adénocarcinome ou de carcinome adénosquameux. Remarque : un rapport pathologique est nécessaire pour confirmer l'histologie originale de la tumeur primaire.4) Doit avoir connu un échec avec au moins un traitement systémique standard et une progression documentée de la maladie : l'échec est défini comme une progression ou une récidive dans les six mois après au moins un cycle de traitement systémique standard. Les patients qui ont développé une résistance immunitaire acquise peuvent également être inclus s'ils ont présenté une MP après avoir atteint une RC ou une PR avec un traitement par anticorps anti-PD-1/PD-L1, ou une MP après avoir présenté une SD ≥ 6 mois avec un traitement par anticorps anti-PD-1/PD-L1. Traitement aux anticorps L1.

5) Ne convient pas aux traitements locaux tels qu'une chirurgie non résécable et/ou une radiothérapie et une chimiothérapie concomitantes définitives.6) L'intervalle entre la fin du traitement systémique précédent et la première dose du médicament à l'étude doit être ≥2 semaines. De plus, tout événement indésirable lié au traitement doit avoir atteint un grade ≤ 1 selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) V5.0 (à l'exclusion de la perte de cheveux et de la fatigue).7) Au moins une lésion cible mesurable doit être présente selon les critères RECIST V1.1.8）À au moins une lésion pouvant recevoir un traitement par injection locale utilisant un adénovirus humain recombinant de type 5 doit également répondre aux critères RECIST V1.1 en tant que lésion mesurable.9) ECOG PS 0 ou 1.10) La durée de survie prévue doit être ≥12 semaines.11) Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace tout au long de la période de traitement et pendant au moins 5 mois après leur dernière dose du médicament expérimental.12) Les participants doivent consentir à fournir une quantité adéquate d'échantillons de tissus tumoraux pour la détection de l'expression de PD-L1, qui peut inclure des échantillons de tumeurs archivés tels que des blocs de paraffine ou un nombre suffisant de lames non colorées répondant aux exigences de détection de l'étude. Si aucun échantillon de tissu tumoral archivé n'est disponible, les participants acceptent de subir une biopsie de la lésion tumorale.13）Avec bon organe et fonction hématopoïétique.

Critère d'exclusion:

- 1) Diagnostic d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'administration initiale, à l'exclusion du carcinome basocellulaire guéri chirurgicalement ou du carcinome épidermoïde de la peau, carcinome in situ réséqué chirurgicalement et/ou carcinome papillaire de la thyroïde. Sujets atteints d'un cancer du col de l'utérus à petites cellules (neuroendocrine) confirmé histologiquement, d'un sarcome cervical et d'un adénocarcinome cervical de type gastrique.2) Infection au site d'injection.3) Présence d'ascite, d'épanchement pleural ou d'épanchement péricardique accompagné de symptômes cliniques ou nécessitant un drainage. Les sujets sans symptômes cliniques ou nécessitant un drainage qui ont cessé le drainage pendant au moins 3 jours et ne présentent aucune augmentation significative de l'accumulation de liquide peuvent être inclus.4) Personnes devant subir ou ayant déjà subi une transplantation d'organe ou de moelle osseuse.5) Infection active aiguë ou chronique par hépatite B ou C avec ADN du VHB > 200 UI/ml ou 103 copies/ml ; anticorps anti-VHC positif et taux d’ARN-VHC supérieur à la limite de détection. Ceux traités avec des agents antiviraux analogues nucléosidiques entraînant des niveaux d'ADN du VHB/ARN du VHC inférieurs aux normes spécifiées peuvent être inclus.

6) Métastases du système nerveux central (SNC) impliquant des métastases méningées ou des métastases symptomatiques du SNC. Les patients asymptomatiques présentant des métastases cérébrales présentant des symptômes stables après un traitement d'au moins 2 semaines peuvent participer s'ils répondent à des critères spécifiques : lésions mesurables en dehors du SNC ; absence de métastases méningées / mésencéphale / pont / cervelet / moelle oblongate / moelle épinière ; aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ; arrêt du traitement hormonal 14 jours avant la première dose.7）Tout événement hémorragique potentiellement mortel au cours des trois derniers mois, y compris la nécessité d'une transfusion sanguine, d'une intervention chirurgicale, d'un traitement local ou d'un traitement médicamenteux continu.8） Artériel thrombose, embolie ou ischémie dans les six mois précédant l'inscription, y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, accident vasculaire cérébral, etc. Des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) ou tout autre événement thromboembolique grave dans les trois mois précédant l'inscription ne sont pas considérés comme « graves ». " événements thromboemboliques.9）Hépatique thrombose veineuse impliquant à la fois le tronc porte hépatique et les branches gauche/droite ； le tronc porte hépatique et les veines mésentériques supérieures/inférieures ； thrombose de la veine cave supérieure/syndrome de la veine cave supérieure.10） Tumeur invasion dans d'importants organes environnants/vaisseaux sanguins tels que les gros vaisseaux médiastinaux/veine cave supérieure/veine cave inférieure/aorte abdominale/vaisseaux iliaques/trachée/œsophage ; risque de fistule trachéo-œsophagienne/développement de fistule pleurale médiastinale.11）Incontrôlable hypertension définie comme une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg/une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg/des antécédents de crise d'hypertension/une encéphalopathie hypertensive.12）Symptomatique insuffisance cardiaque congestive (classe II-IV de la NYHA) / arythmies symptomatiques / mal contrôlées / intervalle QT prolongé (QTcF> 470 ms).13） Tendance hémorragique sévère / dysfonctionnement de la coagulation / traitement actuel par thrombolytique.14） Antécédents perforation gastro-intestinale/fistule au cours des six derniers mois/occlusion intestinale (y compris occlusion intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale)/maladie inflammatoire de l'intestin/résection intestinale étendue (maladie de Crohn/colite ulcéreuse/diarrhée chronique).15 ) Antécédents de pneumopathie interstitielle/pneumonite d'origine médicamenteuse/pneumonite radique/pneumonite idopathique/pneumonite active.16 ) Tuberculose active (TB), actuellement sous traitement antituberculeux/ou médicament à l'étude l'année précédente.17 ) Virus de l'immunodéficience humaine (VIH)( anticorps anti-VIH1/VIH2 positifs), infection syphilitique active connue.18 ) Infections actives/gravement incontrôlées, hospitalisation, infections graves (infections/septicémie/complications graves de pneumonie, etc.) dans les quatre semaines précédant la première dose.19 ) Antibiotiques thérapeutiques oraux/intraveineux une semaine avant le début du traitement à l'étude.20 ) Maladies auto-immunes systémiques/nécessitant un traitement systémique traitement/antécédents de deux ans (vitiligo blanc, psoriasis, alopécie, maladie de Basedow ne nécessitant pas de traitement systémique/hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement d'hormones thyroïdiennes/diabète de type 1 nécessitant uniquement un remplacement d'insuline). Antécédents connus d'immunodéficience primaire Seuls les patients présentant des anticorps auto-immuns positifs doivent être confirmés par l'investigateur en présence d'une maladie auto-immune.21) Les médicaments immunosuppresseurs sont utilisés pendant quatre semaines, à l'exception des corticostéroïdes locaux/corticostéroïdes systémiques par inhalation nasale, doses physiologiques (pas plus que les doses quotidiennes équivalentes à la prednisone, autres corticostéroïdes à usage temporaire, respiration de soulagement difficultés dues à l'asthme/MPOC).22) Vaccin vivant atténué quatre semaines prévues pendant la période d'étude.23) Traitements immunostimulants du système quatre semaines.24)Majeur chirurgicale (craniotomie/thoracotomie/laparotomie) avant quatre semaines/fracture d'ulcère de plaie non cicatrisée.25)Non contrôlé/métabolique trouble/organe non malin/maladies systémiques/complications liées au cancer/risque médical plus élevé, incertitude, évaluation de la période de survie.26) Autres affections chroniques aiguës troubles psychiatriques anomalies des tests de laboratoire risque accru de participation à l'étude/réception du médicament à l'étude interférant avec l'interprétation des résultats déterminés par le patient enquêteur éligible à participer à cette étude.27) A reçu un traitement contre le virus oncolytique après avoir reçu un traitement par anticorps anti-CTLA-4.28) Allergie connue AK104, pémétrexed, cisplatine et adénovirus humain recombinant 5 composants d'injection/anticorps monoclonaux de réaction allergique sévère passés.29) A reçu un traitement médicamenteux expérimental au cours des quatre semaines précédant le début du traitement de l'étude.30) Aucun traitement anticancéreux reçu au cours des quatre semaines précédant le début de l'étude, chimiothérapie orale (médicaments à base de fluoropyrimidine par voie orale pendant deux semaines), thérapies endocriniennes ciblées (thérapies ciblées par petites molécules, demi-vie plus longue de deux semaines), immunothérapie, embolisation tumorale, indications de la phytothérapie chinoise.31) Patientes enceintes allaitantes