Efficacia e sicurezza di AK104 combinato con chemioterapia e iniezione di adenovirus umano ricombinante 5 nel cancro cervicale

Criterio di inclusione:

- 1）Gli iscritti a questo studio saranno partecipanti volontari che firmano un modulo di consenso informato scritto e sono in grado di aderire alle visite programmate e alle relative procedure.2) Età compresa tra 18 e 75 anni.3) Casi confermati istologicamente o citologicamente di carcinoma a cellule squamose della cervice persistente, ricorrente o metastatico, adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso. Nota: è necessario un referto patologico per la conferma dell'istologia del tumore primario originale.4) Deve aver avuto un fallimento con almeno un trattamento sistemico standard e una progressione documentata della malattia: il fallimento è definito come progressione o recidiva entro sei mesi dopo almeno un ciclo di trattamento sistemico standard. I pazienti che hanno sviluppato resistenza immunoacquisita possono essere inclusi anche se hanno manifestato PD dopo aver raggiunto CR o PR con il trattamento con anticorpi anti-PD-1/PD-L1, o PD dopo aver manifestato SD≥6 mesi con anti-PD-1/PD- Trattamento con anticorpi L1.

5) Non adatto per trattamenti locali come chirurgia non resecabile e/o radioterapia e chemioterapia concomitanti definitive.6) L'intervallo tra la fine del precedente trattamento sistemico e la prima dose del farmaco in studio deve essere ≥2 settimane. Inoltre, eventuali eventi avversi correlati al trattamento devono essere regrediti a un grado ≤1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V5.0 (escluse perdita di capelli e affaticamento).7) Deve essere presente almeno una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST V1.1.8）A almeno una lesione che può ricevere una terapia iniettiva locale utilizzando adenovirus umano ricombinante di tipo 5 dovrebbe soddisfare anche i criteri RECIST V1.1 come lesione misurabile.9) ECOG PS 0 o 1,10) Il tempo di sopravvivenza previsto dovrebbe essere ≥12 settimane.11) I soggetti di sesso femminile in età riproduttiva devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante tutto il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi dopo la dose finale del farmaco sperimentale.12) I partecipanti devono acconsentire a fornire una quantità adeguata di campioni di tessuto tumorale per il rilevamento dell'espressione di PD-L1, che può includere campioni tumorali archiviati come blocchi di paraffina o un numero sufficiente di vetrini non colorati che soddisfano i requisiti di rilevamento dello studio. Se non sono disponibili campioni di tessuto tumorale archiviati, i partecipanti accettano di sottoporsi a biopsia della lesione tumorale.13）Con buona funzionalità organica ed emopoietica.

Criteri di esclusione:

- 1) Diagnosi di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti la dose iniziale, esclusi il carcinoma basocellulare o il carcinoma a cellule squamose della pelle curati chirurgicamente, il carcinoma in situ che è stato resecato chirurgicamente e/o il carcinoma papillare della tiroide. Soggetti con cancro cervicale a piccole cellule (neuroendocrino) confermato istologicamente, sarcoma cervicale e adenocarcinoma cervicale di tipo gastrico.2) Infezione nel sito di iniezione.3) Presenza di ascite, versamento pleurico o versamento pericardico accompagnati da sintomi clinici o che necessitano di drenaggio. Possono essere inclusi soggetti senza sintomi clinici o che necessitano di drenaggio che hanno interrotto il drenaggio per un minimo di 3 giorni e non mostrano alcun aumento significativo nell'accumulo di liquidi.4) Individui programmati per o che sono stati sottoposti in precedenza a trapianto di organi o di midollo osseo.5) Infezione da epatite B o C attiva acuta o cronica con HBV DNA >200 UI/ml o 103 copie/ml; anticorpi anti-HCV positivi e livello di HCV-RNA superiore al limite di rilevamento. Possono essere inclusi quelli trattati con agenti antivirali analoghi nucleosidici che risultano in livelli di HBV DNA/HCV-RNA inferiori agli standard specificati.

6) Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che coinvolgono metastasi meningee o metastasi sintomatiche del SNC. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche che mostrano sintomi stabili dopo il trattamento per almeno 2 settimane possono partecipare se soddisfano criteri specifici: lesioni misurabili al di fuori del sistema nervoso centrale; assenza di metastasi meningee/mesencefalo/ponte/cervelletto/midollo allungato/midollo spinale; nessuna storia di emorragia intracranica; cessazione della terapia ormonale 14 giorni prima della prima dose.7）Qualsiasi evento emorragico pericoloso per la vita negli ultimi tre mesi, inclusa la necessità di trasfusioni di sangue, interventi chirurgici, trattamenti locali o terapie farmacologiche in corso.8) Arterioso trombosi, embolia o ischemia nei sei mesi precedenti l'arruolamento, inclusi infarto del miocardio, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare, ecc. Una storia di trombosi venosa profonda (TVP) o qualsiasi altro evento tromboembolico grave nei tre mesi precedenti l'arruolamento non è considerata "grave" "Eventi tromboembolici.9）Epatici trombosi venosa che coinvolge sia il tronco portale epatico che i rami sinistro/destro; tronco portale epatico e vene mesenteriche superiori/inferiori; trombosi della vena cava superiore/sindrome della vena cava superiore.10) Tumore invasione di importanti organi circostanti/vasi sanguigni come grandi vasi mediastinici/vena cava superiore/vena cava inferiore/aorta addominale/vasi iliaci/trachea/esofago；rischio di sviluppo di fistola tracheoesofagea/fistola pleurica mediastinica.11）Incontrollabile ipertensione definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg/pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg/anamnesi crisi di ipertensione/encefalopatia ipertensiva.12）Sintomatico insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II-IV)/aritmie sintomatiche/scarsamente controllate/intervallo QT prolungato (QTcF>470 ms).13）Grave tendenza al sanguinamento/disfunzione della coagulazione/attualmente in terapia trombolitica.14）Anamnesi perforazione gastrointestinale/fistola negli ultimi sei mesi/ostruzione intestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale)/malattia infiammatoria intestinale/resezione intestinale estesa (morbo di Crohn/colite ulcerosa/diarrea cronica).15 ) Anamnesi di polmonite interstiziale/polmonite indotta da farmaci/polmonite da radiazioni/polmonite idropatica/polmonite attiva.16 ) Tubercolosi attiva (TBC), attualmente in terapia anti-TBC/o ricevuto il farmaco in studio l'anno precedente.17 ) Virus dell'immunodeficienza umana (HIV)( Positività agli anticorpi HIV1/HIV2), nota infezione attiva da sifilide.18 ) Ricovero in ospedale per infezioni attive/gravemente incontrollate infezioni gravi (infezioni/sepsi/complicanze di polmonite grave ecc.) entro quattro settimane prima della prima dose.19 ) Antibiotici terapeutici orali/endovenosi una settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.20 ) Malattie autoimmuni sistemiche/che richiedono terapia sistemica trattamento/anamnesi biennale (vitiligine bianca, psoriasi, alopecia, morbo di Graves che non richiede trattamento sistemico/ipotiroidismo che necessita solo di sostituzione dell'ormone tiroideo/diabete di tipo 1 che necessita solo di sostituzione dell'insulina). Anamnesi nota di immunodeficienza primaria Solo i pazienti con anticorpi autoimmuni positivi necessitano di conferma da parte dello sperimentatore della presenza di malattia autoimmune.21) Farmaci immunosoppressori utilizzare per quattro settimane eccetto corticosteroidi locali inalatori nasali/corticosteroidi sistemici dosi fisiologiche (non più delle dosi giornaliere equivalenti di prednisone altri corticosteroidi uso temporaneo respirazione di sollievo difficoltà dovute ad asma/BPCO).22 ) Vaccino vivo attenuato programmato per quattro settimane durante il periodo di studio.23 ) Trattamenti immunostimolanti del sistema quattro settimane.24)Maggiore intervento chirurgico (craniotomia/toracotomia/laparotomia) nelle quattro settimane precedenti/frattura dell'ulcera della ferita non cicatrizzata.25) Non controllato/metabolico disturbo/organo non maligno/malattie sistemiche/complicanze correlate al cancro/valutazione del periodo di sopravvivenza con incertezza sul rischio medico più elevato.26) Altre condizioni croniche acute disturbi psichiatrici anomalie dei test di laboratorio che aumentano il rischio di partecipazione allo studio/che ricevono farmaci che interferiscono con l'interpretazione dei risultati determinati dallo sperimentatore paziente idoneo a partecipare a questo studio.27) Ha ricevuto una terapia con virus oncolitici in passato. Ha ricevuto in passato una terapia con anticorpi anti-CTLA-4.28) Componenti allergici noti di AK104, pemeterxed, cisplatino e componenti iniettabili dell'adenovirus umano ricombinante 5/anticorpi monoclonali di reazione allergica grave pregressa.29) Ha ricevuto un trattamento farmacologico sperimentale nelle quattro settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.30) Nessuna terapia antitumorale è stata ricevuta nelle quattro settimane precedenti l'inizio dello studio chemioterapia orale (farmaci a base di fluoropirimidina orale per due settimane), terapie mirate al sistema endocrino (terapie mirate a piccole molecole con emivita più lunga di due settimane), immunoterapia, embolizzazione tumorale, indicazioni nella medicina erboristica cinese.31) Pazienti di sesso femminile in gravidanza che allattano