Эффективность и безопасность AK104 в сочетании с химиотерапией и инъекцией рекомбинантного аденовируса человека 5 при раке шейки матки

Критерии включения:

- 1) Участники этого исследования будут добровольными участниками, которые подпишут письменную форму информированного согласия и смогут соблюдать запланированные посещения и соответствующие процедуры. 2) Возраст от 18 до 75 лет. 3) Гистологически или цитологически подтвержденные случаи персистирующего, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака шейки матки, аденокарциномы или аденосквамозной карциномы. Примечание. Для подтверждения гистологии исходной первичной опухоли необходим патологоанатомический отчет.4) Должен быть отмечен неэффективность хотя бы одного стандартного системного лечения и документально подтверждено прогрессирование заболевания: Неуспех определяется как прогрессирование или рецидив в течение шести месяцев после как минимум одного цикла стандартного системного лечения. Пациенты, у которых развилась приобретенная иммунная резистентность, также могут быть включены, если у них развилась ПД после достижения полного выздоровления или ПР при лечении антителами против PD-1/PD-L1, или ПД после развития СД ≥6 месяцев при лечении анти-PD-1/PD-L1. Лечение антителами L1.

5) Не подходит для местного лечения, такого как неоперабельное хирургическое вмешательство и/или радикальная одновременная лучевая и химиотерапия.6) Интервал между окончанием предыдущего системного лечения и приемом первой дозы исследуемого препарата должен составлять ≥2 недель. Кроме того, любые нежелательные явления, связанные с лечением, должны восстановиться до степени ≤1 в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (CTCAE) V5.0 (исключая выпадение волос и утомляемость).7) По крайней мере, одно измеримое целевое поражение должно присутствовать в соответствии с критериями RECIST V1.1.8）При по крайней мере одно поражение, которое можно подвергать местной инъекционной терапии с использованием рекомбинантного аденовируса человека типа 5, также должно соответствовать критериям RECIST V1.1 как измеримое поражение.9) ECOG PS 0 или 1.10) Ожидаемое время выживания должно составлять ≥12 недель.11) Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение как минимум 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.12) Участники должны дать согласие на предоставление достаточного количества образцов опухолевой ткани для обнаружения экспрессии PD-L1, которые могут включать архивные образцы опухоли, такие как парафиновые блоки, или достаточное количество неокрашенных предметных стекол, отвечающих требованиям исследования по обнаружению. Если архивные образцы опухолевой ткани недоступны, участники соглашаются пройти биопсию опухолевого поражения.13）С хорошая органная и кроветворная функция.

Критерий исключения:

- 1) У вас диагностированы другие злокачественные новообразования в течение 5 лет, предшествовавших первоначальному приему дозы, за исключением базальноклеточной карциномы или плоскоклеточного рака кожи, вылеченной хирургическим путем, карциномы in situ, подвергшейся хирургической резекции, и/или папиллярной карциномы щитовидной железы. Субъекты с гистологически подтвержденным мелкоклеточным (нейроэндокринным) раком шейки матки, саркомой шейки матки и аденокарциномой шейки матки желудочного типа. 2) Инфекция в месте инъекции. 3) Наличие асцита, плеврального выпота или выпота в перикарде, сопровождающегося клиническими симптомами или требующего дренирования. Могут быть включены субъекты без клинических симптомов или нуждающиеся в дренаже, которые прекратили дренаж как минимум на 3 дня и не имеют значительного увеличения накопления жидкости.4) Лица, которым ранее была назначена трансплантация органов или костного мозга или которые уже перенесли ее.5) Острый или хронический активный гепатит B или C с ДНК HBV >200 МЕ/мл или 103 копий/мл; положительные антитела к ВГС и уровень РНК ВГС выше предела обнаружения. Могут быть включены лица, получавшие противовирусные препараты, содержащие нуклеозидные аналоги, в результате чего уровни ДНК/РНК ВГВ/ВГС были ниже установленных стандартов.

6) Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), включающие менингеальные метастазы или симптоматические метастазы в ЦНС. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг, у которых наблюдаются стабильные симптомы после лечения в течение как минимум 2 недель, могут участвовать, если они соответствуют определенным критериям: измеримые поражения за пределами ЦНС; отсутствие метастазов в менингеальный/средний мозг/варварский мост/мозжечок/продолговатый мозг/спинной мозг; отсутствие истории внутричерепного кровоизлияния; прекращение гормональной терапии за 14 дней до первой дозы.7）Любой угрожающее жизни кровотечение в течение последних трех месяцев, включая необходимость переливания крови, хирургического вмешательства, местного лечения или постоянной медикаментозной терапии.8) Артериальное тромбоз, эмболия или ишемия в течение шести месяцев до включения в исследование, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и т. д. Тромбоз глубоких вен в анамнезе (ТГВ) или любые другие серьезные тромбоэмболические явления в течение трех месяцев до включения в исследование не считаются «серьезными». «Тромбоэмболические явления.9）Печеночные Тромбоз вен печени, вовлекающий как ствол воротной вены печени, так и левую/правую ветви; ствол воротной вены печени и верхнюю/нижнюю брыжеечную вену; тромбоз верхней полой вены/синдром верхней полой вены.10) Опухоль инвазия в важные окружающие органы/кровеносные сосуды, такие как крупные сосуды средостения/верхняя полая вена/нижняя полая вена/брюшная аорта/подвздошные сосуды/трахея/пищевод; риск развития трахеопищеводного свища/медиастинального плеврального свища.11) Неконтролируемый. гипертония определяется как систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст./диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст./гипертонический криз в анамнезе/гипертоническая энцефалопатия.12）Симптоматическое течение застойная сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA)/симптоматические/плохо контролируемые аритмии/удлиненный интервал QT (QTcF>470 мс).13）Склонность к тяжелым кровотечениям/дисфункция коагуляции/в настоящее время получающие тромболитическую терапию.14）Анамнез перфорация желудочно-кишечного тракта/свищ в течение последних шести месяцев/непроходимость кишечника (в том числе неполная непроходимость кишечника, требующая парентерального питания)/воспалительное заболевание кишечника/обширная резекция кишечника (болезнь Крона/язвенный колит/хроническая диарея).15 ) Интерстициальный пневмонит в анамнезе/медикаментозный пневмонит/радиационный пневмонит/идопатический пневмонит/активный пневмонит.16) Активный туберкулез (ТБ), в настоящее время получающий противотуберкулезную терапию/или получавший исследуемый препарат в прошлом году.17) Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)( Положительные антитела к ВИЧ1/ВИЧ2), известная активная инфекция сифилиса.18 ) Активные/тяжелые неконтролируемые инфекции, госпитализация, тяжелые инфекции (инфекции/сепсис/тяжелые пневмонии, осложнения и т. д.) в течение четырех недель до приема первой дозы.19) Пероральные/внутривенные терапевтические антибиотики за неделю до начала исследуемого лечения.20) Системные аутоиммунные заболевания/требующие системного лечения. лечение/двухлетний анамнез (белое витилиго, псориаз, алопеция, болезнь Грейвса, не требующая системного лечения/гипотиреоз, требующий только замены гормонов щитовидной железы/диабет 1 типа, требующий только замены инсулина). Известный первичный иммунодефицит в анамнезе Только пациенты с положительными аутоиммунными антителами нуждаются в подтверждении исследователем наличия аутоиммунного заболевания.21) Иммунодепрессанты применяют в течение четырех недель, за исключением назальных ингаляций местных кортикостероидов/системных кортикостероидов в физиологических дозах (не более эквивалентных суточных доз преднизона), другие кортикостероиды временно применяют для облегчения дыхания трудности из-за астмы/ХОБЛ).22) Живая аттенуированная вакцина запланирована на четыре недели в течение периода исследования.23) Лечение системными иммуностимуляторами четыре недели.24)Основные хирургическое вмешательство (краниотомия/торакотомия/лапаротомия) ранее четырех недель/незажившая раневая язва, перелом.25) Неконтролируемый/метаболический расстройство/незлокачественный орган/системные заболевания/осложнения, связанные с раком/оценка периода выживания с неопределенностью более высокого медицинского риска.26) Другие острые хронические состояния, психические расстройства, отклонения от нормы лабораторных анализов, повышающие риск участия в исследовании/приема исследуемого препарата, мешающие интерпретации результатов, которые определили, что пациент-исследователь имеет право участвовать в этом исследовании.27) В прошлом получал терапию онколитическим вирусом, в прошлом получал терапию антителами против CTLA-4.28) Известная аллергия на AK104, пеметрексед, цисплатин и рекомбинантный аденовирус человека 5. Компоненты для инъекций/тяжелая аллергическая реакция на моноклональные антитела в прошлом.29) Получали лечение исследуемым препаратом за предыдущие четыре недели до начала исследуемого лечения.30) Противораковая терапия не проводилась в предыдущие четыре недели, начиная с изучаемой пероральной химиотерапии (двухнедельное вымывание пероральных препаратов на основе фторпиримидина), эндокринной таргетной терапии (период полувыведения с малыми молекулами на две недели дольше), иммунотерапии, эмболизации опухоли по показаниям китайской фитотерапии.31) Беременные пациентки, кормящие грудью