Az AK104 hatékonysága és biztonságossága kemoterápiával és rekombináns humán adenovírus 5 injekcióval kombinálva méhnyakrákban

Bevételi kritériumok:

- 1) A tanulmányban részt vevő önkéntes résztvevők írásos beleegyező nyilatkozatot írnak alá, és képesek betartani a tervezett látogatásokat és a kapcsolódó eljárásokat.2) 18 és 75 év közöttiek.3) Szövettanilag vagy citológiailag igazolt perzisztens, visszatérő vagy áttétes nyaki laphámsejtes karcinóma, adenokarcinóma vagy adenosquamous carcinoma esetei. Megjegyzés: Patológiai jelentés szükséges az eredeti primer tumorszövettan megerősítéséhez.4) Legalább egy standard szisztémás kezelés során sikertelennek kell lennie, és dokumentált a betegség progressziója: A sikertelenség a standard szisztémás kezelés legalább egy ciklusát követő hat hónapon belüli progresszió vagy kiújulás. Azok a betegek is bevonhatók a listába, akiknél immunrendszeri szerzett rezisztencia alakult ki, ha PD-t tapasztaltak a CR vagy PR elérése után anti-PD-1/PD-L1 antitestkezeléssel, vagy PD-t azután, hogy SD≥6 hónapos SD-t tapasztaltak anti-PD-1/PD- kezeléssel. L1 antitest kezelés.

5) Nem alkalmas helyi kezelésekre, mint például nem reszekálható műtét és/vagy végleges egyidejű sugárterápia és kemoterápia.6) Az előző szisztémás kezelés vége és a vizsgált gyógyszer első adagja közötti intervallumnak ≥2 hétnek kell lennie. Ezen túlmenően, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeknek 1-es fokozatra kell helyreállniuk a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) V5.0 szerint (kivéve a hajhullást és a fáradtságot).7) Legalább egy mérhető célléziónak jelen kell lennie a RECIST V1.1 kritériumai szerint.8）Akkor legalább egy léziónak, amely 5-ös típusú rekombináns humán adenovírussal helyi injekciós kezelésben részesülhet, mérhető lézióként is meg kell felelnie a RECIST V1.1 kritériumoknak.9) ECOG PS 0 vagy 1.10) A várható túlélési időnek ≥12 hétnek kell lennie.11) A reproduktív korú női alanyoknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés teljes időtartama alatt, és legalább 5 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően.12) A résztvevőknek bele kell járulniuk a PD-L1 expresszió kimutatásához szükséges mennyiségű tumorszövet-minta biztosításához, amely tartalmazhat archivált tumormintákat, például paraffinblokkokat vagy elegendő számú festetlen tárgylemezt, amely megfelel a vizsgálat kimutatási követelményeinek. Ha nem állnak rendelkezésre archivált tumorszövetminták, a résztvevők beleegyeznek abba, hogy a daganatos elváltozás biopsziájának vetik alá.13) jó szervi és vérképzőszervi működés.

Kizárási kritériumok:

- 1) A kezdeti adagolást megelőző 5 éven belül más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, kivéve a sebészileg gyógyított bazálissejtes karcinómát vagy a bőr laphámsejtes karcinómáját, a műtéti úton eltávolított in situ karcinómát és/vagy a papilláris pajzsmirigy karcinómát. Szövettanilag igazolt kissejtes (neuroendokrin) méhnyakrákban, méhnyak-szarkómában és gyomor-típusú cervicalis adenocarcinomában szenvedő alanyok.2) Fertőzés az injekció beadásának helyén.3) Ascites, pleurális folyadékgyülem vagy szívburok folyadékgyülem klinikai tünetekkel kísérve, vagy vízelvezetést tesz szükségessé. Klinikai tünetekkel nem rendelkező vagy drenálást igénylő alanyok is beszámíthatók, akik legalább 3 napig abbahagyták a drenázst, és nem mutatnak jelentős folyadékfelhalmozódást.4) Olyan személyek, akiket korábban szerv- vagy csontvelő-transzplantációra terveztek, vagy akiken átestek.5) Akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy C fertőzés HBV DNS-sel >200 NE/ml vagy 103 kópia/ml; pozitív anti-HCV antitest és HCV-RNS szint a kimutatási határ felett. A nukleozid analóg antivirális szerekkel kezeltek, amelyek a HBV DNS/HCV-RNS szintjei a meghatározott standardok alatt maradnak.

6) Központi idegrendszeri (CNS) metasztázis, amely meningeális áttétet vagy tüneti központi idegrendszeri áttétet foglal magában. Tünetmentes agyi metasztázisban szenvedő betegek, akik legalább 2 hetes kezelés után stabil tüneteket mutatnak, részt vehetnek, ha megfelelnek bizonyos kritériumoknak: mérhető elváltozások a központi idegrendszeren kívül; agyhártya/középagy/híd/kisagy/medulla oblongata/gerincvelő metasztázisok hiánya; nincs intracranialis vérzés az anamnézisben; a hormonterápia abbahagyása 14 nappal az első adag előtt.7）Bármilyen életveszélyes vérzéses esemény az elmúlt három hónapban, beleértve a vérátömlesztés, műtét, helyi kezelés, vagy folyamatban lévő gyógyszeres kezelés szükségességét.8) Artériás trombózis, embólia, vagy ischaemia a felvételt megelőző hat hónapon belül, beleértve a szívinfarktust, az instabil angina pectorist, az agyi érkatasztrófát stb. A kórelőzményben szereplő mélyvénás trombózis (MVT) vagy bármely más súlyos thromboemboliás esemény a beiratkozást megelőző három hónapon belül nem számít súlyosnak " thromboemboliás események.9）Máj véna trombózis, amely mind a májkapu törzsét, mind a bal/jobb ágát érinti; a májkapu törzsét és a mesenterialis felső/alsó vénákat; felső üreges véna trombózist/superior vena cava szindrómát.10) Daganat invázió a fontos környező szervekbe/véredényekbe, például a nagy mediastinalis erekbe/a felső üreges vénákba/a vena cava alsó részébe/hasi aortába/csípőerekbe/légcsőbe/nyelőcsőbe; tracheoesophagealis sipoly / mediastinalis pleurális sipoly kialakulásának kockázata.11) Kontrollálhatatlan hypertonia: szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm/diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm/kórtörténet magas vérnyomás krízis/hipertóniás encephalopathia.12） Tüneti pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV. osztály)/tünetekkel járó/rosszul kontrollált szívritmuszavarok/megnyúlt QT-intervallum (QTcF>470 ms).13）Súlyos vérzési hajlam/alvadási diszfunkció/jelenleg trombolitikus kezelésben részesül.14）Előzmény gyomor-bélrendszeri perforáció/fisztula elmúlt hat hónapban/bélelzáródás (beleértve a parenterális táplálást igénylő nem teljes bélelzáródást is)/gyulladásos bélbetegség/kiterjedt bélreszekció (Crohn-betegség/colitis ulcerosa/krónikus hasmenés).15 ) A kórelőzményben interstitialis tüdőgyulladás/gyógyszer okozta tüdőgyulladás/besugárzásos tüdőgyulladás/idopátiás tüdőgyulladás/aktív tüdőgyulladás.16) Aktív tuberkulózis (TB) ，jelenleg TB-kezelésben részesül/vagy előző évben vizsgálati gyógyszert kapott.17) Humán immunhiány vírus (HIV)( HIV1/HIV2 antitest pozitív), ismert aktív szifilisz fertőzés.18 ) Aktív/súlyosan kontrollálatlan fertőzések kórházi kezelés súlyos fertőzések (fertőzések/szepszis/súlyos tüdőgyulladás szövődményei stb.) az első adagot megelőző négy héten belül.19 ) Orális/intravénás terápiás antibiotikumok egy héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.20 ) Szisztémás autoimmun betegségek/szisztémás kezelést igénylő kezelés/két éves anamnézis (fehér vitiligo, pikkelysömör, alopecia, szisztémás kezelést nem igénylő Graves-betegség/pajzsmirigy-alulműködés, amely csak pajzsmirigyhormon-pótlást igényel/1-es típusú cukorbetegség csak inzulinpótlást igényel). Ismert primer immunhiányos anamnézis Csak a pozitív autoimmun antitesttel rendelkező betegeknél kell megerősíteni a vizsgáló jelenlétét autoimmun betegség.21 ) Az immunszuppresszív gyógyszereket négy hétig kell alkalmazni, kivéve az orrba inhaláló lokális kortikoszteroidokat/szisztémás kortikoszteroidokat, fiziológiás dózisokat (legfeljebb prednizonnal egyenértékű napi adagot, egyéb kortikoszteroidokat átmenetileg enyhítő hatású) asztma/COPD miatti nehézségek).22 ) Élő attenuált vakcina négy hétig tervezett a vizsgálati időszak alatt.23 ) Rendszer immunstimuláns kezelések négy hét.24) Főbb műtét (craniotomia/thoracotomia/laparotómia) négy hét előtt/be nem gyógyult sebfekélytörés.25) Nem kontrollált/metabolikus rendellenesség/nem rosszindulatú szerv/szisztémás betegségek/rákhoz kapcsolódó szövődmények/magasabb orvosi kockázat bizonytalanság a túlélési időszak értékelése.26) Egyéb akut krónikus állapotok pszichiátriai rendellenességek laboratóriumi vizsgálati eltérések kockázat növelése a vizsgálatban részt vevő/vizsgálati gyógyszer interferáló értelmezési eredményei megállapították, hogy a vizsgáló beteg jogosult részt venni ebben a vizsgálatban.27) Onkolitikus víruskezelésben részesült, korábban anti-CTLA-4 antitestterápiában részesült.28) Ismert allergiás AK104, pemetrexed, ciszplatin és rekombináns humán adenovírus 5 injekció összetevői/súlyos allergiás reakció monoklonális antitestek múlt.29) A tanulmányi kezelés megkezdése előtt négy héttel vizsgálati gyógyszeres kezelésben részesült.30) Egyetlen rákellenes terápia sem részesült az előző négy hétben a kezdeti tanulmányi kemoterápiában (kéthetes kimosódású orális fluoropirimidin alapú gyógyszerek), endokrin célzott terápiák (kis molekulájú célzott terápiák két héttel hosszabb felezési idő), immunterápia, tumor embolizáció Kínai gyógynövénygyógyászati ​​indikációk.31) Terhes szoptató nőbetegek