Tutkiva kliininen tutkimus CD19 CAR NK -soluinjektiosta uusiutuneiden/refraktoristen autoimmuunisairauksien hoitoon

Yleiset osallistumiskriteerit:

1. Ikä: ≥ 18 vuotta vanha ja ≤ 65 vuotta vanha, mies tai nainen;
2. Tärkeiden elinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset:

1. Luuytimen hematopoieettisen toiminnan on täytettävä: a. Valkosolujen määrä ≥ 3 x 10^9/l b. Neutrofiilien määrä ≥ 1 x 10^9/l (ei pesäkkeitä stimuloivaa tekijähoitoa 2 viikkoa ennen tutkimusta); c. Hemoglobiini ≥60 g/l;
2. Maksan toiminta: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN (pois lukien Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN) (ei vaatimuksia itse taudin aiheuttamista tiloista);
3. Munuaisten toiminta: kreatiniinin puhdistumanopeus (CrCl) ≥ 60 ml/minuutti (Cockcroft/Fault-kaava);
4. Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen standardoitu suhde (INR) < 1,5 x ULN, protrombiiniaika (PT) < 1,5 x ULN;
5. Sydämen toiminta: Hyvä hemodynaaminen vakaus. 3. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden ja miespuolisten koehenkilöiden, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä oleva nainen, on käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyä tai pidättäydyttävä seksistä vähintään 6 kuukauden ajan tutkimushoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan sen jälkeen; hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on ollut negatiivinen seerumin HCG-testi 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, eivätkä he imetä; 4. Osallistu vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen, allekirjoita tietoinen suostumuslomake, noudattaa hyvin ja toimi yhteistyössä seurannan kanssa.

Uusiutuvan refraktaarisen kuivan oireyhtymän mukaanottokriteerit:

1. Täyttää 2002 AECG-kriteerit tai 2016 ACR/EULAR-luokituskriteerit primaariselle kuivaoireyhtymälle (pSS);
2. Taudin aktiivisuuden määritelmä: tutkijan arvioima sairaus ESSDAI-pistemäärä 5 tai korkeampi;
3. Tehoton perinteinen hoito tai taudin uusiutuminen remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidin sekä minkä tahansa seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 6 kuukauden ajan: malarialääkkeet, metotreksaatti, leflunomidi, syklofosfamidi, atsatiopriini, sykloporlimusiini,mertiomaatti ja biologiset aineet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi ja tetrasykliini;

Systeemisen skleroosin mukaanottokriteerit:

1. Täyttää vuoden 2013 ACR-luokituskriteerit systeemiselle skleroosille;
2. Jos yhdistettynä interstitiaaliseen keuhkokuumeeseen, interstitiaaliset muutokset, jotka viittaavat lasihioksuihin rintakehän HRCT:ssä ja FVC:ssä tai DLCO:ssa <70 % ennustearvosta keuhkojen toimintakokeissa;
3. Tehoton perinteinen hoito tai taudin uusiutuminen remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidin sekä minkä tahansa seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 6 kuukauden ajan: malarialääkkeet, metotreksaatti, leflunomidi, syklofosfamidi, atsatiopriini, sykloporlimusiini,mertiomaatti ja biologiset aineet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi ja tetrasykliini;
4. Progressiivisuuden määritelmä; 1) Ihon etenemisen määritelmä: mRSS:n kasvu >10 %; 2) Keuhkosairauden etenemisen määritelmä: FVC:n lasku 10 % tai FVC:n 5 % lasku ja DLCO:n 15 % lasku (OMERACTin eteneminen).

Sisällyskriteerit toistuvaan refraktaariseen idiopaattiseen tulehdukselliseen myopatiaan:

1. Tulehduksellisen myopatian luokituskriteerit 2017 EULAR/ACR:n mukaisesti (mukaan lukien DM, PM, ASS ja NM);
2. Niillä, joilla on lihassairaus, MMT-8-pistemäärä on alle 142 ja vähintään kaksi poikkeavuutta löytyy seuraavista viidestä ydinmittauksesta (PhGA, PtGA tai ekstramuskulaarisen sairauden aktiivisuuspisteet ≥ 2 pistettä; kokonais-HAQ-pisteet ≥ 0,25; lihasentsyymiarvot tasot ovat 1,5 kertaa normaalin alueen yläraja);
3. Positiiviset myosiittivasta-aineet;
4. Tehoton perinteinen hoito tai taudin uusiutuminen remission jälkeen. Rutiinihoidon määritelmä: Glukokortikoidien (yli 1 mg/kg/d) ja syklofosfamidin sekä minkä tahansa seuraavista immunomoduloivista lääkkeistä yli 6 kuukauden ajan: malarialääkkeet, metotreksaatti, leflunomidi, syklofosfamidi, atsatiopriini, sykloporlimusiini,mertiomaatti ja biologiset aineet, mukaan lukien rituksimabi, belimumabi ja tetrasykliini.

Sisällyskriteerit uusiutuvalle refraktoriselle nivelreudolle:

1. Täyttää vuoden 2010 ACR/EULAR-luokituksen diagnostiset kriteerit. Kohtalaisen tai vaikean aktiivisen nivelreuman diagnoosi, kun nivelreuma on diagnosoitu ≥ 6 kuukautta;
2. Turvonneiden nivelten määrä ≥ 6 (perustuen 66 nivelen lukemaan) ja arkojen nivelten määrä ≥ 6 (perustuu 68 nivelen lukemaan) seulontajakson aikana;
3. C-reaktiivinen proteiini (CRP) ≥ 10 mg/l tai erytrosyyttien sedimentaationopeus (ESR) ≥ 28 mm/h seulontajakson aikana;
4. EULAR-määritelmä refraktaariselle nivelreumalle:

1. EULAR-suositusten mukaisen hoidon epäonnistuminen ja hoidon epäonnistuminen ≥2 b/tsDMARD-lääkkeillä huolimatta siitä, että csDMARD-hoito epäonnistui. (i) ellei hoito bDMARD-/tsDMARD-lääkkeillä ole rajoitettu sosioekonomisten tekijöiden vuoksi; ja (ii) jos hoito csDMARD-lääkkeillä on vasta-aiheinen, hoidon epäonnistuminen ≥ 2 b/tsDMARD:illa, joilla on eri mekanismit, täyttää myös ehdon);
2. Sekä potilas että lääkäri pitävät nivelreuman oireiden hallintaa ongelmallisena;

3. Aktiiviseen tai etenevään sairauteen viittaavia merkkejä, jos vähintään yksi seuraavista viidestä kohdasta täyttyy

   1. Vähintään kohtalainen sairausaktiivisuus (DAS28-ESR >3,2 tai CDAI >10);
   2. Aktiiviseen sairauteen viittaavat merkit ja/tai oireet;
   3. Kyvyttömyys vähentää glukokortikoidien määrää alle 7,5 mg:aan/vrk prednisonia tai vastaavaa;
   4. Kuvauksen nopea eteneminen (1 vuoden lisäys ≥5 pistettä van der Heijden muunnetussa Sharp-pisteessä);
   5. RA:n aiheuttama heikentynyt elämänlaatu, vaikka nivelreuma on hyvin hallinnassa;
   6. Refraktorinen nivelreuma diagnosoidaan, jos kolme yllä olevista kriteereistä täyttyy.

Yleiset poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on tunnettuja vakavia allergisia reaktioita, yliherkkyyttä, vasta-aiheisia lääkkeille tutkimuksen aikana (syklofosfamidi, fludarabiini, totsumabit) tai henkilöt, joilla on ollut vakavia allergisia reaktioita; 2. Hallitsemattomien tai hoidettavien sieni-, bakteeri-, virus- tai muiden infektioiden olemassaolo tai epäily; 3. Potilaat, joilla on autoimmuunisairauksien tai ei-autoimmuunisairauksien aiheuttamia keskushermoston häiriöitä (mukaan lukien epilepsia, psykoosi, orgaaninen enkefalopatiaoireyhtymä, aivoverisuonihäiriöt, enkefaliitti, keskushermoston vaskuliitti); 4. Kohteet, joilla on suhteellisen vakavia sydänsairauksia, kuten angina pectoris, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta ja rytmihäiriöt; 5. Kohteet, joilla on synnynnäisiä immuunikatosairauksia; 6. Potilaat, joilla on pahanlaatuisia kasvaimia (lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää ja in situ kohdunkaulan-, virtsarakko- ja rintasyöpää, jotka ovat olleet taudettomia yli 5 vuotta); 7. Kohteet, joilla on loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminta; 8. Koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) ja HBV-DNA-tiitteri ääreisveressä yli havaitsemisrajan; Potilaat, joilla on positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineita ja positiivista perifeerisen veren HCV-RNA:ta; Ihmiset, jotka ovat positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineille; Ne, joiden kupan testi on positiivinen; 9. Koehenkilöt, joilla on mielisairaus ja vakava kognitiivinen vajaatoiminta; 10. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet muuta kliinistä hoitoa kolmen kuukauden sisällä; 11. raskaana oleva tai raskaaksi tulemista suunnitteleva nainen; 12. Tutkijan mielestä on muitakin syitä, miksi koehenkilöitä ei voida ottaa mukaan tähän tutkimukseen.

Uusiutuvan refraktaarisen kuivan oireyhtymän poissulkemiskriteerit:

1. Yhdistetty maksakirroosi;
2. Aplastisen anemian (AA), myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) tai muun myeloproliferatiivisen sairauden (MPD) yhdistelmä.

Toistuvien refraktaaristen idiopaattisten tulehduksellisten myopatioiden poissulkemiskriteerit:

1. Lääkkeiden aiheuttama myosiitti;
2. Inkluusiokehon myosiitti;
3. Kasvaimeen liittyvä myosiitti (myosiitti, joka ilmenee 2 vuoden sisällä kasvaindiagnoosista).

Uusiutuneen refraktaarisen nivelreuman poissulkemiskriteerit:

Nivelreuman toiminnallinen tila ACR:n mukaan tasolle 4.