En explorativ klinisk studie av CD19 CAR NK-cellinjektion för behandling av återfallande/refraktära autoimmuna sjukdomar

Vanliga inklusionskriterier:

1. Ålder: ≥ 18 år och ≤ 65 år, man eller kvinna;
2. Funktionerna hos viktiga organ uppfyller följande krav:

1. Benmärgens hematopoetiska funktion måste uppfylla: a. Antal vita blodkroppar ≥ 3 x 10^9/L b. Neutrofilantal ≥ 1 x 10^9/L (ingen behandling med kolonistimulerande faktor inom 2 veckor före undersökning); c. Hemoglobin ≥60g/L;
2. Leverfunktion:ALT ≤ 3 x ULN, AST≤3 x ULN, TBIL≤1,5 x ULN (exklusive Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN) (Inga krav på tillstånd orsakade av själva sjukdomen);
3. Njurfunktion: kreatininclearance-hastighet (CrCl) ≥ 60 ml/minut (Cockcroft/Felformel);
4. Koagulationsfunktion: Internationellt standardiserat förhållande (INR) < 1,5 x ULN, protrombintid (PT) < 1,5 x ULN;
5. Hjärtfunktion: Bra hemodynamisk stabilitet. 3. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner vars partner är en kvinna i fertil ålder måste använda medicinskt godkänd preventivmedel eller avstå från sex i minst 6 månader under och minst 6 månader efter utgången av studiens behandlingsperiod. kvinnliga försökspersoner i fertil ålder har haft ett negativt serum-HCG-test inom 7 dagar före studieregistreringen och ammar inte; 4. Delta frivilligt i denna kliniska studie, underteckna ett informerat samtycke, ha god efterlevnad och samarbeta med uppföljningen.

Inklusionskriterier för återfallande refraktärt torrt syndrom:

1. Uppfyller 2002 AECG-kriterier eller 2016 ACR/EULAR-klassificeringskriterier för primärt torrt syndrom (pSS);
2. Definition av sjukdomsaktivitet: forskarbedömd sjukdom ESSDAI-poäng på 5 eller högre;
3. Ineffektiv konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av rutinbehandling: Användning av glukokortikoider (över 1mg/kg/d) och cyklofosfamid, såväl som något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel, metotrexat, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel, inklusive rituximab, belimumab och tetracyklin;

Inklusionskriterier för systemisk skleros:

1. Uppfyller 2013 års ACR-klassificeringskriterier för systemisk skleros;
2. Om det kombineras med interstitiell lunginflammation, interstitiell förändring som tyder på markglasutsöndringar på bröst HRCT och FVC eller DLCO <70 % prediktivt värde på lungfunktionstester;
3. Ineffektiv konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av rutinbehandling: Användning av glukokortikoider (över 1mg/kg/d) och cyklofosfamid, såväl som något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel, metotrexat, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel, inklusive rituximab, belimumab och tetracyklin;
4. Definition av progressivitet; 1) Definition av kutan progression: ökning av mRSS >10%; 2) Definition av lungsjukdomsprogression: 10 % minskning av FVC eller 5 % minskning av FVC med 15 % minskning av DLCO (OMERACT-progression).

Inklusionskriterier för återkommande refraktär idiopatisk inflammatorisk myopati:

1. Klassificeringskriterier för inflammatorisk myopati i enlighet med 2017 EULAR/ACR (inklusive DM, PM, ASS och NM);
2. För dem med muskelengagemang är MMT-8-poängen lägre än 142 och minst två abnormiteter hittas i följande fem kärnmätningar (PhGA, PtGA eller extramuskulär sjukdomsaktivitetspoäng ≥ 2 poäng; total HAQ-poäng ≥ 0,25; muskelenzym nivåerna är 1,5 gånger den övre gränsen för det normala intervallet);
3. Positiva myositantikroppar;
4. Ineffektiv konventionell behandling eller återfall av sjukdomsaktivitet efter remission. Definition av rutinbehandling: Användning av glukokortikoider (över 1mg/kg/d) och cyklofosfamid, såväl som något av följande immunmodulerande läkemedel i mer än 6 månader: antimalariamedel, metotrexat, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, cyklosporin, och biologiska läkemedel, inklusive rituximab, belimumab och tetracyklin.

Inklusionskriterier för skovvis refraktär reumatoid artrit:

1. Uppfyller diagnoskriterierna för 2010 års ACR/EULAR-klassificering. Diagnos av måttligt eller allvarligt aktiv reumatoid artrit med en tidigare diagnos av reumatoid artrit ≥ 6 månader;
2. Ett antal svullna leder på ≥ 6 (baserat på 66 antal leder) och ett antal ömma leder på ≥ 6 (baserat på 68 antal leder) under screeningperioden;
3. C-reaktivt protein (CRP) ≥ 10 mg/L eller erytrocytsedimentationshastighet (ESR) ≥ 28 mm/h under screeningsperioden;
4. EULAR definition av refraktär reumatoid artrit:

1. Behandlingssvikt enligt EULAR rekommenderade riktlinjer och sviktande behandling med ≥2 b/tsDMARD trots misslyckande av behandling med csDMARD. (i) om inte behandling med bDMARDs/tsDMARDs är begränsad på grund av socioekonomiska faktorer; och (ii) om behandling med csDMARDs är kontraindicerat, så uppfyller även misslyckande av behandling med ≥2 b/tsDMARDs av olika mekanismer villkoret;
2. Symtomhantering av RA anses vara problematisk av både patienten och läkaren;

3. Tecken som tyder på aktiv eller progressiv sjukdom om minst 1 av följande 5 punkter uppfylls

   1. Åtminstone måttlig sjukdomsaktivitet (DAS28-ESR >3,2 eller CDAI >10);
   2. Tecken och/eller symtom som tyder på aktiv sjukdom;
   3. Oförmåga att reducera glukokortikoider till mindre än 7,5 mg/dag prednison eller motsvarande;
   4. Snabb bildprogression (1-års ökning med ≥5 poäng i van der Heijde modifierade Sharp-poäng);
   5. Minskad livskvalitet på grund av RA, även om RA är väl kontrollerad;
   6. Refraktär reumatoid artrit diagnostiseras om tre av ovanstående kriterier är uppfyllda.

Vanliga uteslutningskriterier:

1. Försökspersoner med kända allvarliga allergiska reaktioner, överkänslighet, kontraindikationer för mediciner under prövningen (cyklofosfamid, fludarabin, tozumabs), eller försökspersoner med en historia av allvarliga allergiska reaktioner; 2. Förekomst eller misstanke om okontrollerbara eller behandlingsbara svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner; 3. Patienter med störningar i centrala nervsystemet på grund av autoimmuna sjukdomar eller icke-autoimmuna sjukdomar (inklusive epilepsi, psykos, organiska encefalopatisyndrom, cerebrovaskulära olyckor, encefalit, vaskulit i centrala nervsystemet); 4. Patienter med relativt allvarliga hjärtsjukdomar, såsom angina pectoris, hjärtinfarkt, hjärtsvikt och arytmi; 5. Försökspersoner med medfödda immunbristsjukdomar; 6. Patienter med maligna tumörer (förutom icke-melanom hudcancer och in situ livmoderhalscancer, urinblåsa och bröstcancer som har varit sjukdomsfria i mer än 5 år); 7. Patienter med njursvikt i slutstadiet; 8. Försökspersoner med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) och HBV-DNA-titer i perifert blod högre än den övre detektionsgränsen; Patienter med positiva antikroppar mot hepatit C-virus (HCV) och positivt HCV-RNA från perifert blod; Människor som är positiva för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV); De som har testat positivt för syfilis; 9. Försökspersoner med psykisk ohälsa och grav kognitiv funktionsnedsättning; 10. Försökspersoner som har fått annan klinisk prövningsbehandling inom 3 månader; 11. gravid eller planerar att bli gravid; 12. Enligt utredarens uppfattning finns det andra skäl till att försökspersoner inte kan inkluderas i denna studie.

Uteslutningskriterier för återfallande refraktärt torrt syndrom:

1. Kombinerad cirros i levern;
2. Kombination av aplastisk anemi (AA), myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller annan myeloproliferativ sjukdom (MPD).

Uteslutningskriterier för återkommande refraktära idiopatiska inflammatoriska myopatier:

1. Läkemedelsinducerad myosit;
2. Inklusionskroppsmyosit;
3. Tumörassocierad myosit (myosit som inträffar inom 2 år efter tumördiagnos).

Uteslutningskriterier för återfallande refraktär reumatoid artrit:

Funktionell status av reumatoid artrit graderad till nivå 4 enligt ACR.