Поисковое клиническое исследование инъекции NK-клеток CD19 CAR для лечения рецидивирующих/рефрактерных аутоиммунных заболеваний

Общие критерии включения:

1. Возраст: ≥ 18 лет и ≤ 65 лет, мужчина или женщина;
2. Функции важных органов отвечают следующим требованиям:

1. Кроветворная функция костного мозга должна отвечать: а. Количество лейкоцитов ≥ 3 x 10^9/л b. Число нейтрофилов ≥ 1 x 10^9/л (без лечения колониестимулирующими факторами в течение 2 недель до обследования); в. Гемоглобин ≥60 г/л;
2. Функция печени: АЛТ ≤ 3 x ВГН, АСТ ≤ 3 x ВГН, TBIL ≤ 1,5 x ВГН (исключая синдром Жильбера, общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН) (Нет требований к состояниям, вызванным самим заболеванием);
3. Функция почек: скорость клиренса креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта/Фолта);
4. Функция свертывания крови: Международное стандартизированное отношение (МНО) < 1,5 x ВГН, протромбиновое время (ПВ) < 1,5 x ВГН;
5. Сердечная функция: Хорошая гемодинамическая стабильность. 3. Субъекты женского пола с детородным потенциалом и субъекты мужского пола, партнером которых является женщина с детородным потенциалом, должны использовать одобренные с медицинской точки зрения противозачаточные средства или воздерживаться от секса в течение как минимум 6 месяцев во время и как минимум 6 месяцев после окончания периода исследуемого лечения; женщины детородного возраста имели отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до включения в исследование и не кормят грудью; 4. Добровольно примите участие в этом клиническом исследовании, подпишите форму информированного согласия, обеспечьте хорошее соблюдение требований и сотрудничайте в последующем наблюдении.

Критерии включения рецидивирующего рефрактерного сухого синдрома:

1. Соответствует критериям AECG 2002 г. или критериям классификации ACR/EULAR 2016 г. для первичного сухого синдрома (ПСС);
2. Определение активности заболевания: болезнь по оценке исследователя по шкале ESSDAI 5 или выше;
3. Неэффективность традиционного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение рутинного лечения: использование глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, азатиоприн, мертиомат, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и тетрациклин;

Критерии включения системного склероза:

1. Соответствует классификационным критериям системной склеродермии ACR 2013 года;
2. В сочетании с интерстициальной пневмонией интерстициальные изменения, напоминающие экссудат по типу «матового стекла» при КТВР грудной клетки и ФЖЕЛ или DLCO <70% прогностической ценности при тестировании функции легких;
3. Неэффективность традиционного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение рутинного лечения: использование глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, азатиоприн, мертиомат, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и тетрациклин;
4. Определение прогрессивности; 1) Определение кожного прогрессирования: увеличение mRSS >10%; 2) Определение прогрессирования заболевания легких: снижение ФЖЕЛ на 10% или снижение ФЖЕЛ на 5% при снижении DLCO на 15% (прогрессирование по OMERACT).

Критерии включения рецидивирующей рефрактерной идиопатической воспалительной миопатии:

1. Критерии классификации воспалительной миопатии в соответствии с EULAR/ACR 2017 (включая СД, ПМ, АСС и НМ);
2. У пациентов с поражением мышц показатель MMT-8 ниже 142 и обнаруживаются как минимум два отклонения в следующих пяти основных измерениях (PhGA, PtGA или показатель активности внемышечных заболеваний ≥ 2 баллов; общий показатель HAQ ≥ 0,25; мышечный фермент). уровни в 1,5 раза превышают верхний предел нормального диапазона);
3. Положительные антитела к миозиту;
4. Неэффективность традиционного лечения или рецидив активности заболевания после ремиссии. Определение рутинного лечения: использование глюкокортикоидов (более 1 мг/кг/сут) и циклофосфамида, а также любого из следующих иммуномодулирующих препаратов в течение более 6 месяцев: противомалярийные препараты, метотрексат, лефлуномид, циклофосфамид, азатиоприн, мертиомат, такролимус, циклоспорин, и биологические препараты, включая ритуксимаб, белимумаб и тетрациклин.

Критерии включения рецидивирующего рефрактерного ревматоидного артрита:

1. Соответствует диагностическим критериям классификации ACR/EULAR 2010 года. Диагноз умеренно или тяжело активного ревматоидного артрита с предшествующим диагнозом ревматоидного артрита ≥ 6 месяцев;
2. Количество опухших суставов ≥ 6 (на основании количества 66 суставов) и количество болезненных суставов ≥ 6 (на основании количества 68 суставов) в течение периода скрининга;
3. С-реактивный белок (СРБ) ≥ 10 мг/л или скорость оседания эритроцитов (СОЭ) ≥ 28 мм/ч в период скрининга;
4. Определение EULAR рефрактерного ревматоидного артрита:

1. Неэффективность лечения в соответствии с рекомендациями EULAR и неэффективность лечения ≥2 b/tsDMARD, несмотря на неэффективность лечения csDMARD. (i) за исключением случаев, когда лечение bDMARD/tsDMARD ограничено социально-экономическими факторами; и (ii) если лечение csDMARD противопоказано, то неудача лечения ≥2 b/tsDMARD с различными механизмами также соответствует этому условию);
2. Лечение симптомов РА считается проблематичным как для пациента, так и для врача;

3. Признаки, указывающие на активное или прогрессирующее заболевание, если наблюдается хотя бы 1 из следующих 5 пунктов.

   1. По меньшей мере умеренная активность заболевания (DAS28-СОЭ >3,2 или CDAI >10);
   2. Признаки и/или симптомы, указывающие на активное заболевание;
   3. Невозможность снизить дозу глюкокортикоидов до менее чем 7,5 мг/сут преднизолона или его эквивалента;
   4. Быстрое прогрессирование визуализации (увеличение шкалы Шарпа по модифицированной Ван дер Хейде за 1 год на ≥5 баллов);
   5. Снижение качества жизни вследствие РА, хотя РА хорошо контролируется;
   6. Рефрактерный ревматоидный артрит диагностируется при наличии трех из вышеперечисленных критериев.

Общие критерии исключения:

1. Субъекты с известными тяжелыми аллергическими реакциями, гиперчувствительностью, противопоказаниями к каким-либо лекарствам во время исследования (циклофосфамид, флударабин, тозумаб) или субъекты с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе; 2. Наличие или подозрение на неконтролируемые или поддающиеся лечению грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции; 3. Субъекты с нарушениями центральной нервной системы вследствие аутоиммунных заболеваний или неаутоиммунных заболеваний (включая эпилепсию, психоз, синдромы органической энцефалопатии, нарушения мозгового кровообращения, энцефалит, васкулит центральной нервной системы); 4. Субъекты с относительно серьезными заболеваниями сердца, такими как стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и аритмия; 5. Субъекты с врожденными иммунодефицитными заболеваниями; 6. Субъекты со злокачественными опухолями (за исключением немеланомного рака кожи и рака шейки матки, мочевого пузыря и молочной железы in situ, у которых не наблюдалось заболевания в течение более 5 лет); 7. Субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности; 8. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или коровыми антителами гепатита В (HBcAb) и титром ДНК ВГВ в периферической крови выше верхнего предела обнаружения; Пациенты с положительными антителами к вирусу гепатита С (ВГС) и положительными РНК ВГС в периферической крови; Люди с положительным результатом на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Те, у кого положительный результат теста на сифилис; 9. Субъекты с психическими заболеваниями и тяжелыми когнитивными нарушениями; 10. Субъекты, получившие другое лечение в рамках клинических исследований в течение 3 месяцев; 11. Беременные или планирующие зачать ребенка женщины; 12. По мнению исследователя, есть и другие причины, по которым испытуемые не могут быть включены в данное исследование.

Критерии исключения рецидивирующего рефрактерного сухого синдрома:

1. Комбинированный цирроз печени;
2. Сочетание апластической анемии (АА), миелодиспластического синдрома (МДС) или другого миелопролиферативного заболевания (МПЗ).

Критерии исключения рецидивирующих рефрактерных идиопатических воспалительных миопатий:

1. Лекарственный миозит;
2. миозит с тельцами включения;
3. Опухолеассоциированный миозит (миозит, возникающий в течение 2 лет после постановки диагноза опухоли).

Критерии исключения рецидивирующего рефрактерного ревматоидного артрита:

Функциональный статус ревматоидного артрита оценен по 4 уровню по шкале ACR.