Une étude clinique exploratoire de l'injection de cellules CD19 CAR NK pour le traitement des maladies auto-immunes récidivantes/réfractaires

Critères d'inclusion courants :

1. Âge : ≥ 18 ans et ≤ 65 ans, homme ou femme ;
2. Les fonctions des organes importants répondent aux exigences suivantes :

1. La fonction hématopoïétique de la moelle osseuse doit répondre à : a. Nombre de globules blancs ≥ 3 x 10^9/L b. Nombre de neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L (pas de traitement par facteur de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant l'examen) ; c. Hémoglobine ≥60g/L ;
2. Fonction hépatique : ALT ≤ 3 x LSN, AST≤3 x LSN, TBIL≤1,5 x LSN (à l'exclusion du syndrome de Gilbert, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN) (Aucune exigence pour les affections causées par la maladie elle-même) ;
3. Fonction rénale : taux de clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 ml/minute (formule Cockcroft/Fault) ;
4. Fonction de coagulation : rapport standardisé international (INR) < 1,5 x LSN, temps de Quick (PT) < 1,5 x LSN ;
5. Fonction cardiaque : Bonne stabilité hémodynamique. 3. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins dont le partenaire est une femme en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement approuvée ou s'abstenir de relations sexuelles pendant au moins 6 mois pendant et au moins 6 mois après la fin de la période de traitement à l'étude ; les femmes en âge de procréer ont eu un test sérique HCG négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude et n'allaitent pas ; 4. Participez volontairement à cette étude clinique, signez un formulaire de consentement éclairé, ayez une bonne conformité et coopérez au suivi.

Critères d'inclusion pour le syndrome sec réfractaire récurrent :

1. Répond aux critères AECG 2002 ou aux critères de classification ACR/EULAR 2016 pour le syndrome sec primaire (pSS) ;
2. Définition de l'activité de la maladie : score ESSDAI de 5 ou plus pour la maladie évaluée par l'investigateur ;
3. Traitement conventionnel inefficace ou rechute de l’activité de la maladie après rémission. Définition du traitement de routine : Utilisation de glucocorticoïdes (au-dessus de 1 mg/Kg/j) et de cyclophosphamide, ainsi que de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludiques, méthotrexate, léflunomide, cyclophosphamide, azathioprine, mertiomate, tacrolimus, cyclosporine, et des produits biologiques, notamment le rituximab, le belimumab et la tétracycline ;

Critères d'inclusion pour la sclérose systémique :

1. Répond aux critères de classification ACR 2013 pour la sclérose systémique ;
2. En cas d'association avec une pneumonie interstitielle, modifications interstitielles évocatrices d'exsudats en verre dépoli sur la tomodensitométrie thoracique et la CVF ou la DLCO <70 % de valeur prédictive sur les tests de la fonction pulmonaire ;
3. Traitement conventionnel inefficace ou rechute de l’activité de la maladie après rémission. Définition du traitement de routine : Utilisation de glucocorticoïdes (au-dessus de 1 mg/Kg/j) et de cyclophosphamide, ainsi que de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludiques, méthotrexate, léflunomide, cyclophosphamide, azathioprine, mertiomate, tacrolimus, cyclosporine, et des produits biologiques, notamment le rituximab, le belimumab et la tétracycline ;
4. Définition de la progressivité ; 1) Définition de la progression cutanée : augmentation du mRSS >10 % ; 2) Définition de la progression de la maladie pulmonaire : diminution de 10 % de la CVF ou diminution de 5 % de la CVF avec diminution de 15 % de la DLCO (progression OMERACT).

Critères d'inclusion pour la myopathie inflammatoire idiopathique réfractaire récurrente :

1. Critères de classification pour la myopathie inflammatoire conformément à l'EULAR/ACR 2017 (y compris DM, PM, ASS et NM) ;
2. Pour les personnes présentant une atteinte musculaire, le score MMT-8 est inférieur à 142 et au moins deux anomalies sont trouvées dans les cinq mesures de base suivantes (PhGA, PtGA ou score d'activité de maladie extramusculaire ≥ 2 points ; score HAQ total ≥ 0,25 ; enzyme musculaire les niveaux sont 1,5 fois la limite supérieure de la plage normale) ;
3. Anticorps positifs contre la myosite ;
4. Traitement conventionnel inefficace ou rechute de l’activité de la maladie après rémission. Définition du traitement de routine : Utilisation de glucocorticoïdes (au-dessus de 1 mg/Kg/j) et de cyclophosphamide, ainsi que de l'un des médicaments immunomodulateurs suivants pendant plus de 6 mois : antipaludiques, méthotrexate, léflunomide, cyclophosphamide, azathioprine, mertiomate, tacrolimus, cyclosporine, et des produits biologiques, dont le rituximab, le belimumab et la tétracycline.

Critères d’inclusion pour la polyarthrite rhumatoïde réfractaire récidivante :

1. Répond aux critères diagnostiques de la classification ACR/EULAR 2010. Diagnostic de polyarthrite rhumatoïde modérément ou sévèrement active avec un diagnostic antérieur de polyarthrite rhumatoïde ≥ 6 mois ;
2. Un nombre d'articulations enflées ≥ 6 (sur la base de 66 comptes d'articulations) et un nombre d'articulations sensibles ≥ 6 (sur la base de 68 comptes d'articulations) pendant la période de dépistage ;
3. Protéine C-réactive (CRP) ≥ 10 mg/L ou vitesse de sédimentation érythrocytaire (ESR) ≥ 28 mm/h pendant la période de dépistage ;
4. Définition EULAR de la polyarthrite rhumatoïde réfractaire :

1. Échec du traitement selon les directives recommandées par l'EULAR et échec du traitement avec ≥2 b/tsDMARD malgré l'échec du traitement par csDMARD. (i) à moins que le traitement par les bDMARDs/tsDMARDs soit limité en raison de facteurs socio-économiques ; et (ii) si le traitement par csDMARD est contre-indiqué, alors l'échec du traitement par ≥ 2 b/tsDMARD de différents mécanismes remplit également la condition) ;
2. La gestion des symptômes de la PR est considérée comme problématique tant par le patient que par le médecin ;

3. Signes évocateurs d'une maladie active ou évolutive si au moins 1 des 5 éléments suivants est rempli

   1. Activité de la maladie au moins modérée (DAS28-ESR > 3,2 ou CDAI > 10) ;
   2. Signes et/ou symptômes évocateurs d’une maladie active ;
   3. Incapacité à réduire les glucocorticoïdes à moins de 7,5 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
   4. Progression rapide de l'imagerie (augmentation sur 1 an de ≥ 5 points du score de Sharp modifié de van der Heijde) ;
   5. Diminution de la qualité de vie due à la PR, bien que la PR soit bien contrôlée ;
   6. La polyarthrite rhumatoïde réfractaire est diagnostiquée si trois des critères ci-dessus sont remplis.

Critères d'exclusion courants :

1. Sujets présentant des réactions allergiques graves connues, une hypersensibilité, une contre-indication à tout médicament pendant l'essai (cyclophosphamide, fludarabine, tozumabs) ou sujets ayant des antécédents de réactions allergiques graves ; 2. Existence ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres incontrôlables ou traitables ; 3. Sujets présentant des troubles du système nerveux central dus à des maladies auto-immunes ou à des maladies non auto-immunes (y compris l'épilepsie, la psychose, les syndromes d'encéphalopathie organique, les accidents vasculaires cérébraux, l'encéphalite, la vascularite du système nerveux central) ; 4. Sujets atteints de maladies cardiaques relativement graves, telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque et l'arythmie ; 5. Sujets atteints de maladies d'immunodéficience congénitale ; 6. Sujets atteints de tumeurs malignes (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome et des cancers in situ du col de l'utérus, de la vessie et du sein indemnes de maladie depuis plus de 5 ans) ; 7. Sujets atteints d'insuffisance rénale terminale ; 8. Sujets présentant un antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif ou un anticorps central de l'hépatite B (HBcAb) et un titre d'ADN du VHB dans le sang périphérique supérieur à la limite supérieure de détection ; Patients présentant des anticorps positifs contre le virus de l'hépatite C (VHC) et un ARN VHC positif dans le sang périphérique ; Les personnes qui sont positives aux anticorps du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; Ceux qui ont été testés positifs pour la syphilis ; 9. Sujets souffrant de maladie mentale et de troubles cognitifs graves ; dix. Sujets ayant reçu un autre traitement d'essai clinique dans les 3 mois ; 11. Enceinte ou ayant l'intention de concevoir des femmes ; 12. De l’avis de l’investigateur, il existe d’autres raisons pour lesquelles les sujets ne peuvent pas être inclus dans cette étude.

Critères d'exclusion du syndrome sec réfractaire récidivant :

1. Cirrhose combinée du foie ;
2. Combinaison d'anémie aplasique (AA), de syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une autre maladie myéloproliférative (MPD).

Critères d’exclusion des myopathies inflammatoires idiopathiques réfractaires récurrentes :

1. Myosite médicamenteuse ;
2. Myosite à corps d'inclusion ;
3. Myosite associée à une tumeur (myosite survenant dans les 2 ans suivant le diagnostic de la tumeur).

Critères d’exclusion de la polyarthrite rhumatoïde réfractaire en rechute :

État fonctionnel de la polyarthrite rhumatoïde classé au niveau 4 selon l'ACR.