Un estudio clínico exploratorio de la inyección de células NK CD19 CAR para el tratamiento de enfermedades autoinmunes en recaída o refractarias

Criterios de inclusión comunes:

1. Edad: ≥ 18 años y ≤ 65 años, hombre o mujer;
2. Las funciones de órganos importantes cumplen con los siguientes requisitos:

1. La función hematopoyética de la médula ósea debe cumplir: a. Recuento de glóbulos blancos ≥ 3 x 10^9/L b. Recuento de neutrófilos ≥ 1 x 10^9/L (sin tratamiento con factor estimulante de colonias en las 2 semanas anteriores al examen); C. Hemoglobina ≥60 g/L;
2. Función hepática: ALT ≤ 3 x LSN, AST≤3 x LSN, TBIL≤1,5 x LSN (excluido el síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN) (No hay requisitos para afecciones causadas por la enfermedad en sí);
3. Función renal: tasa de aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/minuto (fórmula de Cockcroft/Fault);
4. Función de coagulación: índice estandarizado internacional (INR) <1,5 x LSN, tiempo de protrombina (PT) <1,5 x LSN;
5. Función cardíaca: Buena estabilidad hemodinámica. 3. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuya pareja sea una mujer en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos médicamente aprobados o abstenerse de tener relaciones sexuales durante al menos 6 meses durante y al menos 6 meses después del final del período de tratamiento del estudio; mujeres en edad fértil han tenido una prueba de HCG en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no están amamantando; 4. Participar voluntariamente en este estudio clínico, firmar un formulario de consentimiento informado, tener buen cumplimiento y cooperar con el seguimiento.

Criterios de inclusión para el síndrome seco refractario recidivante:

1. Cumple con los criterios de la AECG de 2002 o los criterios de clasificación ACR/EULAR de 2016 para el síndrome seco primario (SSp);
2. Definición de actividad de la enfermedad: puntuación ESSDAI de enfermedad evaluada por el investigador de 5 o más;
3. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento de rutina: Uso de glucocorticoides (superior a 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, y productos biológicos, incluidos rituximab, belimumab y tetraciclina;

Criterios de inclusión para la esclerosis sistémica:

1. Cumple con los criterios de clasificación ACR de 2013 para esclerosis sistémica;
2. Si se combina con neumonía intersticial, cambios intersticiales que sugieren exudados en vidrio esmerilado en la TCAR de tórax y FVC o DLCO <70% de valor predictivo en las pruebas de función pulmonar;
3. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento de rutina: Uso de glucocorticoides (superior a 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, y productos biológicos, incluidos rituximab, belimumab y tetraciclina;
4. Definición de progresividad; 1) Definición de progresión cutánea: aumento de mRSS >10%; 2) Definición de progresión de la enfermedad pulmonar: disminución del 10 % en la FVC o disminución del 5 % en la FVC con una disminución del 15 % en la DLCO (progresión OMERACT).

Criterios de inclusión para miopatía inflamatoria idiopática refractaria recurrente:

1. Criterios de clasificación de miopatía inflamatoria según EULAR/ACR 2017 (incluidos DM, PM, ASS y NM);
2. Para aquellos con afectación muscular, la puntuación MMT-8 es inferior a 142 y se encuentran al menos dos anomalías en las siguientes cinco mediciones centrales (PhGA, PtGA o puntuación de actividad de la enfermedad extramuscular ≥ 2 puntos; puntuación HAQ total ≥ 0,25; enzima muscular los niveles son 1,5 veces el límite superior del rango normal);
3. Anticuerpos de miositis positivos;
4. Tratamiento convencional ineficaz o recaída de la actividad de la enfermedad después de la remisión. Definición de tratamiento de rutina: Uso de glucocorticoides (superior a 1 mg/Kg/d) y ciclofosfamida, así como cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores durante más de 6 meses: antipalúdicos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, y productos biológicos, incluidos rituximab, belimumab y tetraciclina.

Criterios de inclusión para la artritis reumatoide refractaria recidivante:

1. Cumple los criterios diagnósticos de la clasificación ACR/EULAR 2010. Diagnóstico de artritis reumatoide activa moderada o grave con diagnóstico previo de artritis reumatoide ≥ 6 meses;
2. Un recuento de articulaciones inflamadas de ≥ 6 (basado en 66 recuentos de articulaciones) y un recuento de articulaciones sensibles de ≥ 6 (basado en 68 recuentos de articulaciones) durante el Período de selección;
3. Proteína C reactiva (PCR) ≥ 10 mg/L o velocidad de sedimentación globular (ESR) ≥ 28 mm/h durante el Período de selección;
4. Definición EULAR de artritis reumatoide refractaria:

1. Fracaso del tratamiento según las pautas recomendadas por EULAR y fracaso del tratamiento con ≥2 b/tsDMARD a pesar del fracaso del tratamiento con csDMARD. (i) a menos que el tratamiento con bFAME/tsDMARD esté limitado debido a factores socioeconómicos; y (ii) si el tratamiento con csDMARD está contraindicado, entonces el fracaso del tratamiento con ≥2 b/tsDMARD de diferentes mecanismos también cumple la condición);
2. El tratamiento de los síntomas de la AR se considera problemático tanto para el paciente como para el médico;

3. Signos que sugieren una enfermedad activa o progresiva si se cumple al menos 1 de los siguientes 5 elementos

   1. Actividad de la enfermedad al menos moderada (DAS28-ESR >3,2 o CDAI >10);
   2. Signos y/o síntomas que sugieren una enfermedad activa;
   3. Incapacidad para reducir los glucocorticoides a menos de 7,5 mg/día de prednisona o equivalente;
   4. Progresión rápida de imágenes (aumento de ≥5 puntos en 1 año en la puntuación de Sharp modificada de van der Heijde);
   5. Disminución de la calidad de vida debido a la AR, aunque la AR está bien controlada;
   6. La artritis reumatoide refractaria se diagnostica si se cumplen tres de los criterios anteriores.

Criterios de exclusión comunes:

1. Sujetos con reacciones alérgicas graves conocidas, hipersensibilidad, contraindicación a cualquier medicamento durante el ensayo (ciclofosfamida, fludarabina, tozumabs) o sujetos con antecedentes de reacciones alérgicas graves; 2. Existencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras infecciones incontrolables o tratables; 3. Sujetos con trastornos del sistema nervioso central debido a enfermedades autoinmunes o no autoinmunes (incluidas epilepsia, psicosis, síndromes de encefalopatía orgánica, accidentes cerebrovasculares, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central); 4. Sujetos con enfermedades cardíacas relativamente graves, como angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y arritmia; 5. Sujetos con enfermedades de inmunodeficiencia congénita; 6. Sujetos con tumores malignos (excepto cáncer de piel no melanoma y cánceres de cuello uterino, vejiga y mama in situ que hayan estado libres de enfermedad durante más de 5 años); 7. Sujetos con insuficiencia renal terminal; 8. Sujetos con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivos y título de ADN del VHB en sangre periférica superior al límite superior de detección; Pacientes con anticuerpos positivos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC en sangre periférica positivo; Personas que tienen anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); Aquellos que hayan dado positivo en sífilis; 9. Sujetos con enfermedad mental y deterioro cognitivo severo; 10. Sujetos que hayan recibido otro tratamiento de ensayo clínico dentro de los 3 meses; 11. Mujeres embarazadas o con intención de concebir; 12. En opinión del investigador, existen otras razones por las que los sujetos no pueden ser incluidos en este estudio.

Criterios de exclusión para el síndrome seco refractario recidivante:

1. Cirrosis hepática combinada;
2. Combinación de anemia aplásica (AA), síndrome mielodisplásico (MDS) u otra enfermedad mieloproliferativa (MPD).

Criterios de exclusión para miopatías inflamatorias idiopáticas refractarias recurrentes:

1. Miositis inducida por fármacos;
2. Miositis por cuerpos de inclusión;
3. Miositis asociada a tumores (miositis que ocurre dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico del tumor).

Criterios de exclusión para la artritis reumatoide refractaria recidivante:

Estado funcional de la artritis reumatoide clasificado en el nivel 4 según ACR.