Eksploracyjne badanie kliniczne dotyczące wstrzykiwania komórek CD19 CAR NK w leczeniu nawracających/opornych na leczenie chorób autoimmunologicznych

Wspólne kryteria włączenia:

1. Wiek: ≥ 18 lat i ≤ 65 lat, mężczyzna lub kobieta;
2. Funkcje ważnych narządów spełniają następujące wymagania:

1. Funkcja krwiotwórcza szpiku kostnego musi spełniać: a. Liczba białych krwinek ≥ 3 x 10^9/L b. Liczba neutrofili ≥ 1 x 10^9/l (brak podawania czynnika stymulującego kolonię w ciągu 2 tygodni przed badaniem); C. Hemoglobina ≥60g/L;
2. Czynność wątroby: ALT ≤ 3 x GGN, AST ≤3 x GGN, TBIL ≤1,5 ​​x GGN (z wyłączeniem zespołu Gilberta, bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN) (Brak wymagań dla stanów wywołanych przez samą chorobę);
3. Czynność nerek: klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta/Faulta);
4. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) < 1,5 x ULN, czas protrombinowy (PT) < 1,5 x ULN;
5. Czynność serca: Dobra stabilność hemodynamiczna. 3. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerem jest kobieta w wieku rozrodczym, muszą stosować medycznie zatwierdzoną antykoncepcję lub powstrzymywać się od współżycia przez co najmniej 6 miesięcy w trakcie i co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu okresu leczenia objętego badaniem; pacjentki w wieku rozrodczym miały ujemny wynik testu HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie karmią piersią; 4. Dobrowolnie weź udział w tym badaniu klinicznym, podpisz formularz świadomej zgody, przestrzegaj zaleceń i współpracuj w ramach działań następczych.

Kryteria włączenia dla nawracającego, opornego na leczenie zespołu suchego:

1. Spełnia kryteria AECG 2002 lub kryteria klasyfikacji ACR/EULAR 2016 dla pierwotnego zespołu suchego (pSS);
2. Definicja aktywności choroby: ocena choroby w skali ESSDAI wynosząca 5 lub wyższa;
3. Nieskuteczne leczenie konwencjonalne lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja rutynowego leczenia: Stosowanie glikokortykosteroidów (powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu, a także któregokolwiek z poniższych leków immunomodulujących przez dłużej niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid, azatiopryna, mertiomat, takrolimus, cyklosporyna, oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tetracyklina;

Kryteria włączenia dla twardziny układowej:

1. Spełnia kryteria klasyfikacji ACR 2013 dla twardziny układowej;
2. W połączeniu ze śródmiąższowym zapaleniem płuc zmiany śródmiąższowe sugerujące matowy wysięk w HRCT klatki piersiowej i FVC lub DLCO <70% wartości predykcyjnej w testach czynnościowych płuc;
3. Nieskuteczne leczenie konwencjonalne lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja rutynowego leczenia: Stosowanie glikokortykosteroidów (powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu, a także któregokolwiek z poniższych leków immunomodulujących przez dłużej niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid, azatiopryna, mertiomat, takrolimus, cyklosporyna, oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tetracyklina;
4. Definicja progresywności; 1) Definicja progresji skórnej: wzrost mRSS >10%; 2) Definicja progresji choroby płuc: 10% zmniejszenie FVC lub 5% zmniejszenie FVC z 15% zmniejszeniem DLCO (progresja OMERACT).

Kryteria włączenia dla nawracającej, opornej na leczenie idiopatycznej miopatii zapalnej:

1. Kryteria klasyfikacji miopatii zapalnej zgodnie z EULAR/ACR 2017 (w tym DM, PM, ASS i NM);
2. W przypadku osób z zajęciem mięśni wynik MMT-8 jest niższy niż 142 i co najmniej dwie nieprawidłowości stwierdza się w pięciu następujących głównych pomiarach (PhGA, PtGA lub wynik aktywności chorób pozamięśniowych ≥ 2 punkty; całkowity wynik HAQ ≥ 0,25; enzym mięśniowy poziomy są 1,5-krotnością górnej granicy zakresu normy);
3. Pozytywne przeciwciała przeciwko zapaleniu mięśni;
4. Nieskuteczne leczenie konwencjonalne lub nawrót aktywności choroby po remisji. Definicja rutynowego leczenia: Stosowanie glikokortykosteroidów (powyżej 1 mg/kg/d) i cyklofosfamidu, a także któregokolwiek z poniższych leków immunomodulujących przez dłużej niż 6 miesięcy: leki przeciwmalaryczne, metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid, azatiopryna, mertiomat, takrolimus, cyklosporyna, oraz leki biologiczne, w tym rytuksymab, belimumab i tetracyklina.

Kryteria włączenia dla nawracającego, opornego na leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów:

1. Spełnia kryteria diagnostyczne klasyfikacji ACR/EULAR 2010. Rozpoznanie umiarkowanego lub ciężkiego aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów z wcześniejszą diagnozą reumatoidalnego zapalenia stawów ≥ 6 miesięcy;
2. Liczba obrzękniętych stawów ≥ 6 (na podstawie liczby stawów 66) i liczba stawów bolesnych wynosząca ≥ 6 (na podstawie liczby stawów 68) w okresie badań przesiewowych;
3. białko C-reaktywne (CRP) ≥ 10 mg/l lub szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) ≥ 28 mm/h w okresie badania przesiewowego;
4. Definicja EULAR opornego na leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów:

1. Niepowodzenie leczenia zgodnie z zaleceniami EULAR i niepowodzenie leczenia ≥2 b/tsDMARD pomimo niepowodzenia leczenia csDMARD. (i) chyba że leczenie bDMARD/tsDMARD jest ograniczone ze względu na czynniki społeczno-ekonomiczne; oraz (ii) jeśli leczenie csDMARD jest przeciwwskazane, wówczas niepowodzenie leczenia ≥2 b/tsDMARD o różnych mechanizmach również spełnia ten warunek);
2. Leczenie objawów RZS jest uważane za problematyczne zarówno przez pacjenta, jak i lekarza;

3. Objawy sugerujące aktywną lub postępującą chorobę, jeśli spełniony jest co najmniej 1 z 5 poniższych elementów

   1. Co najmniej umiarkowana aktywność choroby (DAS28-ESR >3,2 lub CDAI >10);
   2. Oznaki i/lub objawy sugerujące aktywną chorobę;
   3. Niemożność zmniejszenia dawki glukokortykoidów do dawki mniejszej niż 7,5 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika;
   4. Szybka progresja obrazowania (wzrost o ≥5 punktów w skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde’a);
   5. Obniżona jakość życia z powodu RZS, chociaż RZS jest dobrze kontrolowane;
   6. Oporne na leczenie reumatoidalne zapalenie stawów rozpoznaje się, jeśli spełnione są trzy z powyższych kryteriów.

Wspólne kryteria wykluczenia:

1. Osoby ze stwierdzonymi ciężkimi reakcjami alergicznymi, nadwrażliwością, przeciwwskazaniami do stosowania jakichkolwiek leków w trakcie badania (cyklofosfamid, fludarabina, tozumab) lub osoby z ciężkimi reakcjami alergicznymi w wywiadzie; 2. Istnienie lub podejrzenie niekontrolowanej lub uleczalnej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej; 3. Osoby z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego na tle chorób autoimmunologicznych lub nieautoimmunologicznych (m.in. epilepsja, psychoza, zespoły organicznej encefalopatii, udary naczyniowo-mózgowe, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego); 4. Osoby ze stosunkowo poważnymi chorobami serca, takimi jak dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca i arytmia; 5. Osoby z wrodzonymi niedoborami odporności; 6. Pacjenci z nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem oraz raka szyjki macicy, pęcherza moczowego i piersi in situ, które były wolne od choroby przez ponad 5 lat); 7. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek; 8. Osoby z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciałem rdzeniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i mianem DNA HBV we krwi obwodowej wyższym niż górna granica wykrywalności; Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatnim wynikiem RNA HCV krwi obwodowej; Osoby, u których stwierdzono przeciwciała ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); Osoby, które uzyskały pozytywny wynik testu na kiłę; 9. Osoby z chorobami psychicznymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji poznawczych; 10. Pacjenci, którzy otrzymali inne leczenie w ramach badania klinicznego w ciągu 3 miesięcy; 11. Kobiety w ciąży lub zamierzające zajść w ciążę; 12. Zdaniem badacza istnieją inne powody, dla których pacjentów nie można włączyć do tego badania.

Kryteria wykluczenia dla nawracającego, opornego na leczenie zespołu suchego:

1. Połączona marskość wątroby;
2. Połączenie niedokrwistości aplastycznej (AA), zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub innej choroby mieloproliferacyjnej (MPD).

Kryteria wykluczenia nawracających, opornych na leczenie idiopatycznych miopatii zapalnych:

1. Zapalenie mięśni wywołane lekami;
2. Zapalenie mięśni ciałek wtrętowych;
3. Zapalenie mięśni związane z nowotworem (zapalenie mięśni występujące w ciągu 2 lat od rozpoznania nowotworu).

Kryteria wykluczenia dla nawrotowego, opornego na leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów:

Stan funkcjonalny reumatoidalnego zapalenia stawów sklasyfikowany na poziomie 4 według ACR.