Feltáró klinikai vizsgálat a CD19 CAR NK sejtinjekcióról a visszaeső/refrakter autoimmun betegségek kezelésére

Általános felvételi kritériumok:

1. Életkor: ≥ 18 év és ≤ 65 év, férfi vagy nő;
2. A fontos szervek funkciói megfelelnek a következő követelményeknek:

1. A csontvelő hematopoietikus funkciójának meg kell felelnie: a. Fehérvérsejtszám ≥ 3 x 10^9/L b. Neutrophil szám ≥ 1 x 10^9/L (nincs telep-stimuláló faktor kezelés a vizsgálat előtti 2 héten belül); c. Hemoglobin ≥60g/L;
2. Májfunkció: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN (kivéve Gilbert-szindrómát, összbilirubin ≤ 3,0 x ULN) (Maga a betegség által okozott állapotokra nincs előírás);
3. Vesefunkció: kreatinin-clearance (CrCl) ≥ 60 ml/perc (Cockcroft/Fault formula);
4. Alvadási funkció: Nemzetközi standardizált arány (INR) < 1,5 x ULN, protrombin idő (PT) < 1,5 x ULN;
5. Szívműködés: Jó hemodinamikai stabilitás. 3. A fogamzóképes korú női alanyoknak és az olyan férfi alanyoknak, akiknek partnere fogamzóképes korú nő, orvosilag jóváhagyott fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, vagy tartózkodniuk kell a szextől legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig azt követően; a fogamzóképes korú női alanyok szérum HCG-tesztje negatív volt a vizsgálatba való felvételt megelőző 7 napon belül, és nem szoptatnak; 4. Önként vegyen részt ebben a klinikai vizsgálatban, írjon alá egy tájékozott beleegyező nyilatkozatot, rendelkezzen megfelelő megfelelőséggel, és működjön együtt a nyomon követésben.

A visszaeső, refrakter száraz szindróma befogadási kritériumai:

1. Megfelel a 2002-es AECG kritériumoknak vagy a 2016-os ACR/EULAR besorolási kritériumoknak az elsődleges száraz szindróma (pSS) esetében;
2. A betegség aktivitásának meghatározása: a vizsgáló által értékelt betegség ESSDAI pontszám 5 vagy magasabb;
3. Hatástalan hagyományos kezelés vagy a betegség aktivitásának visszaesése a remisszió után. A rutin kezelés meghatározása: Glükokortikoidok (1 mg/kg/nap felett) és ciklofoszfamid, valamint az alábbi immunmoduláló gyógyszerek bármelyikének alkalmazása 6 hónapnál hosszabb ideig: maláriaellenes szerek, metotrexát, leflunomid, ciklofoszfamid, azatioprin, cikloporlimusz,,,cikloporlimus,mertiomát és biológiai szerek, beleértve a rituximabot, a belimumabot és a tetraciklint;

A szisztémás szklerózis felvételi kritériumai:

1. Megfelel a szisztémás szklerózis 2013-as ACR besorolási kritériumainak;
2. Intersticiális tüdőgyulladással kombinálva csiszolt üvegváladékra utaló intersticiális változások a mellkasi HRCT-n és az FVC vagy DLCO <70% prediktív értéke a tüdőfunkciós teszteken;
3. Hatástalan hagyományos kezelés vagy a betegség aktivitásának visszaesése a remisszió után. A rutin kezelés meghatározása: Glükokortikoidok (1 mg/kg/nap felett) és ciklofoszfamid, valamint az alábbi immunmoduláló gyógyszerek bármelyikének alkalmazása 6 hónapnál hosszabb ideig: maláriaellenes szerek, metotrexát, leflunomid, ciklofoszfamid, azatioprin, cikloporlimusz,,,cikloporlimus,mertiomát és biológiai szerek, beleértve a rituximabot, a belimumabot és a tetraciklint;
4. A progresszivitás meghatározása; 1) A bőrprogresszió meghatározása: az mRSS növekedése >10%; 2) A tüdőbetegség progressziójának meghatározása: az FVC 10%-os csökkenése vagy az FVC 5%-os csökkenése a DLCO 15%-os csökkenésével (OMERACT progresszió).

A visszatérő, refrakter idiopátiás gyulladásos myopathia befogadási kritériumai:

1. A gyulladásos myopathia osztályozási kritériumai a 2017-es EULAR/ACR szerint (beleértve a DM-et, PM-et, ASS-t és NM-et);
2. Az izom érintettségben szenvedőknél az MMT-8 pontszám alacsonyabb, mint 142, és legalább két eltérést találtak a következő öt alapmérésben (PhGA, PtGA vagy extramuszkuláris betegség aktivitási pontszám ≥ 2 pont; teljes HAQ pontszám ≥ 0,25; izomenzim-pontszám szintje a normál tartomány felső határának 1,5-szerese);
3. Pozitív myositis antitestek;
4. Hatástalan hagyományos kezelés vagy a betegség aktivitásának visszaesése a remisszió után. A rutin kezelés meghatározása: Glükokortikoidok (1 mg/kg/nap felett) és ciklofoszfamid, valamint az alábbi immunmoduláló gyógyszerek bármelyikének alkalmazása 6 hónapnál hosszabb ideig: maláriaellenes szerek, metotrexát, leflunomid, ciklofoszfamid, azatioprin, cikloporlimusz,,,cikloporlimus,mertiomát és biológiai szerek, beleértve a rituximabot, a belimumabot és a tetraciklint.

A visszaeső, refrakter rheumatoid arthritis felvételi kritériumai:

1. Megfelel a 2010-es ACR/EULAR besorolás diagnosztikai kritériumainak. Közepesen vagy súlyosan aktív rheumatoid arthritis diagnosztizálása ≥ 6 hónapos korábbi rheumatoid arthritis diagnózisával;
2. ≥ 6 duzzadt ízületi szám (66 ízületi szám alapján) és 6 érzékeny ízületi szám (68 ízületi szám alapján) a szűrési időszak alatt;
3. C-reaktív fehérje (CRP) ≥ 10 mg/L vagy eritrocita ülepedési sebesség (ESR) ≥ 28 mm/h a szűrési időszak alatt;
4. A refrakter rheumatoid arthritis EULAR meghatározása:

1. Az EULAR által javasolt irányelvek szerinti kezelés sikertelensége és a ≥2 b/tsDMARD-val végzett kezelés sikertelensége a csDMARD-kezelés sikertelensége ellenére. (i) kivéve, ha a bDMARD-ok/tsDMARD-kezelés korlátozott társadalmi-gazdasági tényezők miatt; és (ii) ha a csDMARD-okkal történő kezelés ellenjavallt, akkor a ≥2 b/tsDMARD különböző mechanizmusú kezelésének sikertelensége is megfelel a feltételnek;
2. Az RA tünetkezelését a beteg és az orvos is problematikusnak tartja;

3. Aktív vagy progresszív betegségre utaló jelek, ha az alábbi 5 tétel közül legalább 1 teljesül

   1. Legalább mérsékelt betegségaktivitás (DAS28-ESR >3,2 vagy CDAI >10);
   2. Aktív betegségre utaló jelek és/vagy tünetek;
   3. Képtelenség csökkenteni a glükokortikoidokat 7,5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű érték alá;
   4. Gyors képalkotó progresszió (1 éves ≥5 pont növekedés a van der Heijde módosított Sharp pontszámban);
   5. Az RA miatt csökkent életminőség, bár az RA jól kontrollált;
   6. A refrakter rheumatoid arthritist akkor diagnosztizálják, ha a fenti kritériumok közül három teljesül.

Általános kizárási kritériumok:

1. Olyan alanyok, akiknél ismert súlyos allergiás reakciók, túlérzékenység, ellenjavallt bármely gyógyszer a vizsgálat során (ciklofoszfamid, fludarabin, tozumab), vagy olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében súlyos allergiás reakció szerepel; 2. ellenőrizhetetlen vagy kezelhető gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzések fennállása vagy gyanúja; 3. Autoimmun betegségek vagy nem autoimmun betegségek miatt központi idegrendszeri rendellenességben szenvedő alanyok (beleértve az epilepsziát, pszichózist, szerves agyvelőbántalmak szindrómáit, cerebrovaszkuláris baleseteket, agyvelőgyulladást, központi idegrendszeri vasculitist); 4. Viszonylag súlyos szívbetegségben szenvedő alanyok, mint például angina pectoris, szívinfarktus, szívelégtelenség és aritmia; 5. Veleszületett immunhiányos betegségben szenvedő alanyok; 6. Rosszindulatú daganatos betegek (kivéve a nem melanómás bőrrákot, valamint az in situ méhnyak-, hólyag- és emlőrákot, amelyek több mint 5 éve betegségmentesek); 7. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő alanyok; 8. Pozitív hepatitis B felületi antigént (HBsAg) vagy hepatitis B magantitestet (HBcAb) tartalmazó alanyok, akiknél a perifériás vérben a HBV DNS titere magasabb, mint a kimutatás felső határa; Pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitestekkel és pozitív perifériás vér HCV RNS-sel rendelkező betegek; Emberek, akik pozitívak a humán immundeficiencia vírus (HIV) ellenanyagaira; Azok, akiknél pozitív lett a szifilisz; 9. Mentális betegségben szenvedő és súlyos kognitív károsodásban szenvedő alanyok; 10. Azok az alanyok, akik 3 hónapon belül más klinikai vizsgálati kezelésben részesültek; 11. Terhes vagy teherbe esni szándékozó nők; 12. A vizsgáló véleménye szerint más okai is vannak annak, hogy az alanyokat nem lehet bevonni ebbe a vizsgálatba.

Kizárási kritériumok a visszaeső, refrakter száraz szindrómához:

1. kombinált májcirrózis;
2. Aplasztikus anémia (AA), mielodiszpláziás szindróma (MDS) vagy más mieloproliferatív betegség (MPD) kombinációja.

Kizárási kritériumok visszatérő, refrakter idiopátiás gyulladásos myopathiák esetén:

1. Gyógyszer okozta myositis;
2. Zárványtest myositis;
3. Daganattal összefüggő myositis (a daganat diagnózisától számított 2 éven belül fellépő myositis).

Kizárási kritériumok a visszaeső, refrakter rheumatoid arthritis esetén:

A rheumatoid arthritis funkcionális állapota az ACR szerint 4. szinten.