Průzkumná klinická studie injekce CD19 CAR NK buněk pro léčbu recidivujících/refrakterních autoimunitních onemocnění

Společná kritéria pro zařazení:

1. Věk: ≥ 18 let a ≤ 65 let, muž nebo žena;
2. Funkce důležitých orgánů splňují následující požadavky:

1. Hematopoetické funkce kostní dřeně musí splňovat: a. Počet bílých krvinek ≥ 3 x 10^9/l b. Počet neutrofilů ≥ 1 x 10^9/l (žádná léčba faktorem stimulujícím kolonie během 2 týdnů před vyšetřením); C. Hemoglobin ≥60 g/l;
2. Funkce jater:ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN (kromě Gilbertova syndromu, celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN) (Žádné požadavky na stavy způsobené samotnou nemocí);
3. Renální funkce: rychlost clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min (Cockcroft/Faultův vzorec);
4. Koagulační funkce: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN, protrombinový čas (PT) < 1,5 x ULN;
5. Srdeční funkce: Dobrá hemodynamická stabilita. 3. Subjekty ve fertilním věku a subjekty mužského pohlaví, jejichž partnerkou je žena ve fertilním věku, musí používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo se zdržet pohlavního styku po dobu nejméně 6 měsíců během a nejméně 6 měsíců po skončení období studijní léčby; ženské subjekty ve fertilním věku měly negativní sérový HCG test během 7 dnů před zařazením do studie a nekojí; 4. Dobrovolně se zúčastněte této klinické studie, podepište formulář informovaného souhlasu, dodržujte dobrou shodu a spolupracujte při sledování.

Kritéria pro zařazení do recidivujícího syndromu refrakterní suchosti:

1. Splňuje kritéria AECG z roku 2002 nebo klasifikační kritéria ACR/EULAR z roku 2016 pro primární suchý syndrom (pSS);
2. Definice aktivity onemocnění: skóre ESSDAI hodnocené zkoušejícím 5 nebo vyšší;
3. Neúčinná konvenční léčba nebo relaps aktivity onemocnění po remisi. Definice rutinní léčby: Užívání glukokortikoidů (nad 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a také kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, methotrexát, leflunomid, cyklofosfamid, azathioprin, mertiomat, takrolimus, cyklosporin, a biologické látky, včetně rituximabu, belimumabu a tetracyklinu;

Kritéria zařazení pro systémovou sklerózu:

1. Splňuje klasifikační kritéria ACR 2013 pro systémovou sklerózu;
2. V kombinaci s intersticiální pneumonií jsou intersticiální změny naznačující exsudáty zabroušeného skla na hrudníku HRCT a FVC nebo DLCO < 70 % prediktivní hodnota v testech funkce plic;
3. Neúčinná konvenční léčba nebo relaps aktivity onemocnění po remisi. Definice rutinní léčby: Užívání glukokortikoidů (nad 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a také kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, methotrexát, leflunomid, cyklofosfamid, azathioprin, mertiomat, takrolimus, cyklosporin, a biologické látky, včetně rituximabu, belimumabu a tetracyklinu;
4. Definice progresivity; 1) Definice kožní progrese: zvýšení mRSS >10 %; 2) Definice progrese plicního onemocnění: 10% pokles FVC nebo 5% pokles FVC s 15% poklesem DLCO (progrese OMERACT).

Kritéria pro zařazení pro rekurentní refrakterní idiopatickou zánětlivou myopatii:

1. Klasifikační kritéria pro zánětlivou myopatii v souladu s EULAR/ACR 2017 (včetně DM, PM, ASS a NM);
2. U pacientů se svalovým postižením je skóre MMT-8 nižší než 142 a v následujících pěti základních měřeních byly nalezeny alespoň dvě abnormality (skóre PhGA, PtGA nebo extramuskulárního onemocnění ≥ 2 body; celkové skóre HAQ ≥ 0,25; svalový enzym úrovně jsou 1,5násobkem horní hranice normálního rozmezí);
3. Pozitivní protilátky proti myositidě;
4. Neúčinná konvenční léčba nebo relaps aktivity onemocnění po remisi. Definice rutinní léčby: Užívání glukokortikoidů (nad 1 mg/kg/den) a cyklofosfamidu a také kteréhokoli z následujících imunomodulačních léků po dobu delší než 6 měsíců: antimalarika, methotrexát, leflunomid, cyklofosfamid, azathioprin, mertiomat, takrolimus, cyklosporin, a biologické látky, včetně rituximabu, belimumabu a tetracyklinu.

Kritéria pro zařazení pro relabující refrakterní revmatoidní artritidu:

1. Splňuje diagnostická kritéria klasifikace 2010 ACR/EULAR. Diagnóza středně těžké nebo těžké aktivní revmatoidní artritidy s předchozí diagnózou revmatoidní artritidy ≥ 6 měsíců;
2. Počet oteklých kloubů ≥ 6 (na základě 66 počtů kloubů) a počet citlivých kloubů ≥ 6 (na základě 68 počtů kloubů) během období screeningu;
3. C-reaktivní protein (CRP) ≥ 10 mg/l nebo rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) ≥ 28 mm/h během období screeningu;
4. EULAR definice refrakterní revmatoidní artritidy:

1. Selhání léčby podle doporučení EULAR a selhání léčby ≥2 b/tsDMARDs navzdory selhání léčby csDMARDs. (i) pokud léčba bDMARD/tsDMARD není omezena socioekonomickými faktory; a (ii) pokud je léčba csDMARD kontraindikována, pak selhání léčby ≥2 b/tsDMARD s různými mechanismy také splňuje podmínku);
2. Léčba symptomů RA je považována za problematickou jak pacientem, tak lékařem;

3. Známky naznačující aktivní nebo progresivní onemocnění, pokud je splněna alespoň 1 z následujících 5 položek

   1. Alespoň mírná aktivita onemocnění (DAS28-ESR >3,2 nebo CDAI >10);
   2. Známky a/nebo symptomy naznačující aktivní onemocnění;
   3. Neschopnost snížit glukokortikoidy na méně než 7,5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
   4. Rychlá progrese zobrazování (1letý nárůst o ≥5 bodů ve van der Heijdem modifikovaném Sharpově skóre);
   5. Snížená kvalita života v důsledku RA, ačkoli RA je dobře kontrolována;
   6. Refrakterní revmatoidní artritida je diagnostikována, pokud jsou splněna tři z výše uvedených kritérií.

Společná kritéria vyloučení:

1. Subjekty se známými závažnými alergickými reakcemi, přecitlivělostí, kontraindikací jakýchkoli léků během studie (cyklofosfamid, fludarabin, tozumab) nebo subjekty s anamnézou závažných alergických reakcí; 2. Existence nebo podezření na nekontrolovatelné nebo léčitelné houbové, bakteriální, virové nebo jiné infekce; 3. Subjekty s poruchami centrálního nervového systému v důsledku autoimunitních onemocnění nebo neautoimunitních onemocnění (včetně epilepsie, psychózy, syndromů organické encefalopatie, cerebrovaskulárních příhod, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému); 4. Subjekty s relativně závažnými srdečními chorobami, jako je angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a arytmie; 5. Subjekty s vrozeným onemocněním imunodeficience; 6. Subjekty se zhoubnými nádory (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže a in situ rakoviny děložního čípku, močového měchýře a prsu, která je bez onemocnění déle než 5 let); 7. Subjekty s terminálním selháním ledvin; 8. Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B (HBcAb) a titrem HBV DNA v periferní krvi vyšším než je horní hranice detekce; Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA periferní krve; Lidé, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); Ti, kteří měli pozitivní test na syfilis; 9. Osoby s duševním onemocněním a těžkým kognitivním postižením; 10. Subjekty, které během 3 měsíců dostaly jinou léčbu v rámci klinického hodnocení; 11. těhotné ženy nebo ženy, které chtějí otěhotnět; 12. Podle názoru výzkumníka existují další důvody, proč nemohou být subjekty zařazeny do této studie.

Kritéria vyloučení pro recidivující refrakterní suchý syndrom:

1. Kombinovaná cirhóza jater;
2. Kombinace aplastické anémie (AA), myelodysplastického syndromu (MDS) nebo jiného myeloproliferativního onemocnění (MPD).

Kritéria pro vyloučení recidivujících refrakterních idiopatických zánětlivých myopatií:

1. Myositida vyvolaná léky;
2. myositida s inkluzními tělísky;
3. Myositida spojená s nádorem (myositida vyskytující se do 2 let od diagnózy nádoru).

Kritéria vyloučení pro recidivující refrakterní revmatoidní artritidu:

Funkční stav revmatoidní artritidy hodnocený stupněm 4 podle ACR.