Een verkennend klinisch onderzoek naar CD19 CAR NK-celinjectie voor de behandeling van recidiverende/refractaire auto-immuunziekten

Gemeenschappelijke inclusiecriteria:

1. Leeftijd: ≥ 18 jaar en ≤ 65 jaar, man of vrouw;
2. De functies van belangrijke organen voldoen aan de volgende eisen:

1. De hematopoëtische functie van het beenmerg moet voldoen aan: Aantal witte bloedcellen ≥ 3 x 10^9/L b. Aantal neutrofielen ≥ 1 x 10^9/l (geen behandeling met koloniestimulerende factoren binnen 2 weken vóór onderzoek); C. Hemoglobine ≥60 g/l;
2. Leverfunctie:ALT ≤ 3 x ULN, AST≤3 x ULN, TBIL≤1,5 x ULN (exclusief Gilbert-syndroom, totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN) (geen vereisten voor aandoeningen veroorzaakt door de ziekte zelf);
3. Nierfunctie: creatinineklaringssnelheid (CrCl) ≥ 60 ml/minuut (Cockcroft/Fault-formule);
4. Stollingsfunctie: Internationale gestandaardiseerde ratio (INR) < 1,5 x ULN, protrombinetijd (PT) < 1,5 x ULN;
5. Hartfunctie: Goede hemodynamische stabiliteit. 3. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en mannelijke proefpersonen wier partner een vrouw is die zwanger kan worden, zijn verplicht medisch goedgekeurde anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van seks gedurende ten minste 6 maanden tijdens en ten minste 6 maanden na het einde van de studiebehandelingsperiode; vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, hebben binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek een negatieve serum-HCG-test gehad en geven geen borstvoeding; 4. Neem vrijwillig deel aan deze klinische studie, onderteken een formulier voor geïnformeerde toestemming, zorg voor goede naleving en werk mee aan de follow-up.

Inclusiecriteria voor relapsing refractair droog syndroom:

1. Voldoet aan de AECG-criteria uit 2002 of de ACR/EULAR-classificatiecriteria uit 2016 voor primair droog syndroom (pSS);
2. Definitie van ziekteactiviteit: door de onderzoeker beoordeelde ESSDAI-score van de ziekte van 5 of hoger;
3. Ineffectieve conventionele behandeling of terugval van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van routinebehandeling: Gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, evenals een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, methotrexaat, leflunomide, cyclofosfamide, azathioprine, mertiomaat, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen, waaronder rituximab, belimumab en tetracycline;

Inclusiecriteria voor systemische sclerose:

1. Voldoet aan de ACR-classificatiecriteria van 2013 voor systemische sclerose;
2. Indien gecombineerd met interstitiële pneumonie, interstitiële veranderingen die wijzen op exsudaat van matglas op de borst HRCT en FVC of DLCO <70% voorspellende waarde op longfunctietests;
3. Ineffectieve conventionele behandeling of terugval van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van routinebehandeling: Gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, evenals een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, methotrexaat, leflunomide, cyclofosfamide, azathioprine, mertiomaat, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen, waaronder rituximab, belimumab en tetracycline;
4. Definitie van vooruitstrevendheid; 1) Definitie van cutane progressie: toename van mRSS >10%; 2) Definitie van progressie van longziekte: 10% afname van FVC of 5% afname van FVC met 15% afname van DLCO (OMERACT-progressie).

Inclusiecriteria voor recidiverende refractaire idiopathische inflammatoire myopathie:

1. Classificatiecriteria voor inflammatoire myopathie in overeenstemming met EULAR/ACR 2017 (inclusief DM, PM, ASS en NM);
2. Voor mensen met spieraandoening is de MMT-8-score lager dan 142 en worden er ten minste twee afwijkingen gevonden in de volgende vijf kernmetingen (PhGA, PtGA of score voor extramusculaire ziekteactiviteit ≥ 2 punten; totale HAQ-score ≥ 0,25; spierenzymen). niveaus zijn 1,5 keer de bovengrens van het normale bereik);
3. Positieve myositis-antilichamen;
4. Ineffectieve conventionele behandeling of terugval van ziekteactiviteit na remissie. Definitie van routinebehandeling: Gebruik van glucocorticoïden (meer dan 1 mg/kg/dag) en cyclofosfamide, evenals een van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen gedurende meer dan 6 maanden: antimalariamiddelen, methotrexaat, leflunomide, cyclofosfamide, azathioprine, mertiomaat, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen, waaronder rituximab, belimumab en tetracycline.

Inclusiecriteria voor recidiverende refractaire reumatoïde artritis:

1. Voldoet aan de diagnostische criteria van de ACR/EULAR-classificatie van 2010. Diagnose van matig of ernstig actieve reumatoïde artritis met een eerdere diagnose van reumatoïde artritis ≥ 6 maanden;
2. Een aantal gezwollen gewrichten van ≥ 6 (gebaseerd op 66 gewrichtstellingen) en een gevoelige gewrichtstelling van ≥ 6 (gebaseerd op 68 gewrichtstellingen) tijdens de screeningsperiode;
3. C-reactief proteïne (CRP) ≥ 10 mg/l of erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) ≥ 28 mm/uur tijdens de screeningsperiode;
4. EULAR-definitie van refractaire reumatoïde artritis:

1. Falen van de behandeling volgens de door EULAR aanbevolen richtlijnen en falen van de behandeling met ≥2 b/tsDMARD’s ondanks falen van de behandeling met csDMARD’s. (i) tenzij de behandeling met bDMARD's/tsDMARD's beperkt is vanwege sociaal-economische factoren; en (ii) als behandeling met csDMARD's gecontra-indiceerd is, dan voldoet het falen van de behandeling met ≥2 b/tsDMARD's met verschillende mechanismen ook aan de voorwaarde);
2. Symptoombehandeling van RA wordt door zowel de patiënt als de arts als problematisch beschouwd;

3. Tekenen die wijzen op een actieve of progressieve ziekte als aan ten minste 1 van de volgende 5 items is voldaan

   1. Tenminste matige ziekteactiviteit (DAS28-ESR >3,2 of CDAI >10);
   2. Tekenen en/of symptomen die wijzen op een actieve ziekte;
   3. Onvermogen om de glucocorticoïden te verlagen tot minder dan 7,5 mg/dag prednison of gelijkwaardig;
   4. Snelle vooruitgang op het gebied van de beeldvorming (1-jaars stijging van ≥5 punten in de van der Heijde gemodificeerde Sharp-score);
   5. Verminderde levenskwaliteit als gevolg van RA, hoewel RA goed onder controle is;
   6. Refractaire reumatoïde artritis wordt gediagnosticeerd als aan drie van de bovenstaande criteria wordt voldaan.

Gemeenschappelijke uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met bekende ernstige allergische reacties, overgevoeligheid, contra-indicatie voor medicijnen tijdens de studie (cyclofosfamide, fludarabine, tozumabs), of proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties; 2. Aanwezigheid of vermoeden van onbeheersbare of behandelbare schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties; 3. Personen met stoornissen van het centrale zenuwstelsel als gevolg van auto-immuunziekten of niet-auto-immuunziekten (waaronder epilepsie, psychose, organische-encefalopathiesyndromen, cerebrovasculaire accidenten, encefalitis, vasculitis van het centrale zenuwstelsel); 4. Personen met relatief ernstige hartziekten, zoals angina pectoris, hartinfarct, hartfalen en aritmie; 5. Personen met aangeboren immunodeficiëntieziekten; 6. Patiënten met kwaadaardige tumoren (met uitzondering van niet-melanome huidkanker en in situ baarmoederhals-, blaas- en borstkanker die al meer dan 5 jaar ziektevrij zijn); 7. Patiënten met nierfalen in het eindstadium; 8. Personen met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) en een HBV-DNA-titer in perifeer bloed hoger dan de bovenste detectielimiet; Patiënten met positieve antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) en positief HCV-RNA in perifeer bloed; Mensen die positief zijn voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); Degenen die positief zijn getest op syfilis; 9. Personen met een psychische aandoening en ernstige cognitieve stoornissen; 10. Proefpersonen die binnen 3 maanden een andere klinische proefbehandeling hebben gekregen; 11. Zwanger of van plan om zwanger te worden; 12. Er zijn naar de mening van de onderzoeker ook andere redenen waarom proefpersonen niet in dit onderzoek kunnen worden betrokken.

Uitsluitingscriteria voor recidiverend refractair droog syndroom:

1. Gecombineerde levercirrose;
2. Combinatie van aplastische anemie (AA), myelodysplastisch syndroom (MDS) of andere myeloproliferatieve ziekte (MPD).

Uitsluitingscriteria voor recidiverende refractaire idiopathische inflammatoire myopathieën:

1. Door geneesmiddelen geïnduceerde myositis;
2. Inclusielichaammyositis;
3. Tumorgeassocieerde myositis (myositis die optreedt binnen 2 jaar na de diagnose van de tumor).

Uitsluitingscriteria voor recidiverende refractaire reumatoïde artritis:

Functionele status van reumatoïde artritis beoordeeld op niveau 4 volgens ACR.