Uno studio clinico esplorativo sull'iniezione di cellule CAR NK CD19 per il trattamento di malattie autoimmuni recidivanti/refrattarie

Criteri di inclusione comuni:

1. Età: ≥ 18 anni e ≤ 65 anni, maschio o femmina;
2. Le funzioni degli organi importanti soddisfano i seguenti requisiti:

1. La funzione emopoietica del midollo osseo deve soddisfare: a. Conta dei globuli bianchi ≥ 3 x 10^9/L b. Conta dei neutrofili ≥ 1 x 10^9/L (nessun trattamento con fattori stimolanti le colonie nelle 2 settimane prima dell'esame); C. Emoglobina ≥ 60 g/l;
2. Funzionalità epatica: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN (esclusa la sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN) (Nessun requisito per le condizioni causate dalla malattia stessa);
3. Funzionalità renale: tasso di clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/minuto (formula di Cockcroft/Fault);
4. Funzione di coagulazione: rapporto standardizzato internazionale (INR) < 1,5 x ULN, tempo di protrombina (PT) < 1,5 x ULN;
5. Funzione cardiaca: buona stabilità emodinamica. 3. I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile la cui partner è una donna in età fertile devono utilizzare contraccettivi approvati dal punto di vista medico o astenersi dal sesso per almeno 6 mesi durante e almeno 6 mesi dopo la fine del periodo di trattamento dello studio; soggetti di sesso femminile in età fertile hanno avuto un test HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non sono in allattamento; 4. Partecipare volontariamente a questo studio clinico, firmare un modulo di consenso informato, avere una buona compliance e collaborare al follow-up.

Criteri di inclusione per la sindrome secca refrattaria recidivante:

1. Soddisfa i criteri AECG del 2002 o i criteri di classificazione ACR/EULAR del 2016 per la sindrome secca primaria (pSS);
2. Definizione di attività della malattia: punteggio ESSDAI della malattia valutato dallo sperimentatore pari o superiore a 5;
3. Trattamento convenzionale inefficace o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (superiori a 1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide, nonché di uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, metotrexato, leflunomide, ciclofosfamide, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, e farmaci biologici, tra cui rituximab, belimumab e tetraciclina;

Criteri di inclusione per la sclerosi sistemica:

1. Soddisfa i criteri di classificazione ACR del 2013 per la sclerosi sistemica;
2. Se combinato con polmonite interstiziale, alterazioni interstiziali suggestive di essudati a vetro smerigliato alla HRCT del torace e FVC o DLCO valore predittivo <70% sui test di funzionalità polmonare;
3. Trattamento convenzionale inefficace o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (superiori a 1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide, nonché di uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, metotrexato, leflunomide, ciclofosfamide, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, e farmaci biologici, tra cui rituximab, belimumab e tetraciclina;
4. Definizione di progressività; 1) Definizione di progressione cutanea: aumento di mRSS >10%; 2) Definizione di progressione della malattia polmonare: diminuzione del 10% della FVC o diminuzione del 5% della FVC con diminuzione del 15% della DLCO (progressione OMERACT).

Criteri di inclusione per la miopatia infiammatoria idiopatica refrattaria ricorrente:

1. Criteri di classificazione per miopatia infiammatoria secondo EULAR/ACR 2017 (inclusi DM, PM, ASS e NM);
2. Per quelli con coinvolgimento muscolare, il punteggio MMT-8 è inferiore a 142 e si riscontrano almeno due anomalie nelle seguenti cinque misurazioni principali (punteggio PhGA, PtGA o attività di malattia extramuscolare ≥ 2 punti; punteggio HAQ totale ≥ 0,25; punteggio enzimatico muscolare i livelli sono 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo normale);
3. Anticorpi miosite positivi;
4. Trattamento convenzionale inefficace o ricaduta dell'attività della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento di routine: uso di glucocorticoidi (superiori a 1 mg/Kg/die) e ciclofosfamide, nonché di uno qualsiasi dei seguenti farmaci immunomodulatori per più di 6 mesi: antimalarici, metotrexato, leflunomide, ciclofosfamide, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, e farmaci biologici, tra cui rituximab, belimumab e tetraciclina.

Criteri di inclusione per l’artrite reumatoide refrattaria recidivante:

1. Soddisfa i criteri diagnostici della classificazione ACR/EULAR 2010. Diagnosi di artrite reumatoide attiva moderata o grave con una precedente diagnosi di artrite reumatoide ≥ 6 mesi;
2. Un conteggio delle articolazioni gonfie pari a ≥ 6 (sulla base di 66 conteggi articolari) e un conteggio delle articolazioni dolenti pari a ≥ 6 (basato su 68 conteggi articolari) durante il periodo di screening;
3. Proteina C-reattiva (CRP) ≥ 10 mg/L o velocità di eritrosedimentazione (VES) ≥ 28 mm/h durante il periodo di screening;
4. Definizione EULAR di artrite reumatoide refrattaria:

1. Fallimento del trattamento secondo le linee guida raccomandate da EULAR e fallimento del trattamento con ≥ 2 b/tsDMARD nonostante il fallimento del trattamento con csDMARD. (i) a meno che il trattamento con bDMARD/tsDMARD sia limitato a causa di fattori socioeconomici; e (ii) se il trattamento con csDMARD è controindicato, anche il fallimento del trattamento con ≥ 2 b/tsDMARD con meccanismi diversi soddisfa la condizione);
2. La gestione dei sintomi dell'artrite reumatoide è considerata problematica sia dal paziente che dal medico;

3. Segni suggestivi di malattia attiva o progressiva se è soddisfatto almeno 1 dei seguenti 5 elementi

   1. Attività di malattia almeno moderata (DAS28-ESR >3,2 o CDAI >10);
   2. Segni e/o sintomi suggestivi di malattia attiva;
   3. Incapacità di ridurre i glucocorticoidi a meno di 7,5 mg/die di prednisone o equivalente;
   4. Progressione rapida dell'imaging (aumento in 1 anno di ≥ 5 punti nel punteggio Sharp modificato di van der Heijde);
   5. Diminuzione della qualità della vita dovuta all'artrite reumatoide, sebbene l'artrite reumatoide sia ben controllata;
   6. L'artrite reumatoide refrattaria viene diagnosticata se vengono soddisfatti tre dei criteri sopra indicati.

Criteri di esclusione comuni:

1. Soggetti con reazioni allergiche gravi note, ipersensibilità, controindicazione a qualsiasi farmaco durante lo studio (ciclofosfamide, fludarabina, tozumab) o soggetti con una storia di reazioni allergiche gravi; 2. Esistenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo incontrollabili o curabili; 3. Soggetti con disturbi del sistema nervoso centrale dovuti a malattie autoimmuni o malattie non autoimmuni (tra cui epilessia, psicosi, sindromi da encefalopatia organica, accidenti cerebrovascolari, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale); 4. Soggetti con malattie cardiache relativamente gravi, come angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza cardiaca e aritmia; 5. Soggetti affetti da malattie da immunodeficienza congenita; 6. Soggetti con tumori maligni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e dei tumori in situ della cervice, della vescica e della mammella che sono liberi da malattia da più di 5 anni); 7. Soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale; 8. Soggetti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) positivo e titolo di HBV DNA nel sangue periferico superiore al limite superiore di rilevamento; Pazienti con anticorpi positivi contro il virus dell'epatite C (HCV) e HCV RNA nel sangue periferico positivo; Persone positive agli anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV); Coloro che sono risultati positivi alla sifilide; 9. Soggetti con malattie mentali e grave deterioramento cognitivo; 10. Soggetti che hanno ricevuto altri trattamenti di sperimentazione clinica entro 3 mesi; 11. Donne incinte o intenzionate a concepire; 12. Secondo l'opinione dello sperimentatore, ci sono altri motivi per cui i soggetti non possono essere inclusi in questo studio.

Criteri di esclusione per la sindrome secca refrattaria recidivante:

1. Cirrosi epatica combinata;
2. Combinazione di anemia aplastica (AA), sindrome mielodisplastica (MDS) o altra malattia mieloproliferativa (MPD).

Criteri di esclusione per le miopatie infiammatorie idiopatiche refrattarie ricorrenti:

1. Miosite indotta da farmaci;
2. Miosite dei corpi inclusi;
3. Miosite associata al tumore (miosite che si verifica entro 2 anni dalla diagnosi del tumore).

Criteri di esclusione per l’artrite reumatoide refrattaria recidivante:

Stato funzionale dell'artrite reumatoide classificato al livello 4 secondo l'ACR.