Eine explorative klinische Studie zur Injektion von CD19-CAR-NK-Zellen zur Behandlung rezidivierter/refraktärer Autoimmunerkrankungen

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Alter: ≥ 18 Jahre und ≤ 65 Jahre, männlich oder weiblich;
2. Die Funktionen wichtiger Organe erfüllen folgende Anforderungen:

1. Die hämatopoetische Funktion des Knochenmarks muss Folgendes erfüllen: a. Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 3 x 10^9/L b. Neutrophilenzahl ≥ 1 x 10^9/L (keine Behandlung mit koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor der Untersuchung); C. Hämoglobin ≥60 g/L;
2. Leberfunktion: ALT ≤ 3 x ULN, AST ≤ 3 x ULN, TBIL ≤ 1,5 x ULN (ausgenommen Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN) (Keine Anforderungen für Erkrankungen, die durch die Krankheit selbst verursacht werden);
3. Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance-Rate (CrCl) ≥ 60 ml/Minute (Cockcroft/Fault-Formel);
4. Gerinnungsfunktion: International standardisiertes Verhältnis (INR) < 1,5 x ULN, Prothrombinzeit (PT) < 1,5 x ULN;
5. Herzfunktion: Gute hämodynamische Stabilität. 3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Partner eine Frau im gebärfähigen Alter ist, müssen eine medizinisch zugelassene Empfängnisverhütung anwenden oder mindestens 6 Monate lang während und mindestens 6 Monate nach dem Ende des Studienbehandlungszeitraums auf Sex verzichten; weibliche Probanden im gebärfähigen Alter hatten innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss einen negativen Serum-HCG-Test und stillten nicht; 4. Nehmen Sie freiwillig an dieser klinischen Studie teil, unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung, achten Sie auf eine gute Compliance und kooperieren Sie bei der Nachsorge.

Einschlusskriterien für das rezidivierende refraktäre Trockensyndrom:

1. Erfüllt die AECG-Kriterien von 2002 oder die ACR/EULAR-Klassifizierungskriterien von 2016 für das primäre trockene Syndrom (pSS);
2. Definition der Krankheitsaktivität: vom Prüfer beurteilter Krankheits-ESSDAI-Score von 5 oder höher;
3. Unwirksame konventionelle Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition einer Routinebehandlung: Verwendung von Glukokortikoiden (über 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie eines der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Methotrexat, Leflunomid, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mertiomat, Tacrolimus, Cyclosporin, und Biologika, einschließlich Rituximab, Belimumab und Tetracyclin;

Einschlusskriterien für systemische Sklerose:

1. Erfüllt die ACR-Klassifizierungskriterien 2013 für systemische Sklerose;
2. Bei Kombination mit interstitieller Pneumonie interstitielle Veränderungen, die auf Milchglasexsudate im Thorax hindeuten HRCT und FVC oder DLCO <70 % Vorhersagewert bei Lungenfunktionstests;
3. Unwirksame konventionelle Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition einer Routinebehandlung: Verwendung von Glukokortikoiden (über 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie eines der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Methotrexat, Leflunomid, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mertiomat, Tacrolimus, Cyclosporin, und Biologika, einschließlich Rituximab, Belimumab und Tetracyclin;
4. Definition von Progressivität; 1) Definition der kutanen Progression: Anstieg des mRSS >10 %; 2) Definition des Fortschreitens einer Lungenerkrankung: 10 %ige Abnahme der FVC oder 5 %ige Abnahme der FVC mit 15 %iger Abnahme der DLCO (OMERACT-Progression).

Einschlusskriterien für rezidivierende refraktäre idiopathische entzündliche Myopathie:

1. Klassifizierungskriterien für entzündliche Myopathie gemäß EULAR/ACR 2017 (einschließlich DM, PM, ASS und NM);
2. Bei Patienten mit Muskelbeteiligung liegt der MMT-8-Score unter 142 und es werden mindestens zwei Anomalien in den folgenden fünf Kernmessungen gefunden (PhGA, PtGA oder extramuskulärer Krankheitsaktivitätsscore ≥ 2 Punkte; Gesamt-HAQ-Score ≥ 0,25; Muskelenzym). die Werte betragen das 1,5-fache der Obergrenze des Normalbereichs);
3. Positive Myositis-Antikörper;
4. Unwirksame konventionelle Behandlung oder Rückfall der Krankheitsaktivität nach Remission. Definition einer Routinebehandlung: Verwendung von Glukokortikoiden (über 1 mg/kg/Tag) und Cyclophosphamid sowie eines der folgenden immunmodulatorischen Arzneimittel für mehr als 6 Monate: Malariamedikamente, Methotrexat, Leflunomid, Cyclophosphamid, Azathioprin, Mertiomat, Tacrolimus, Cyclosporin, und Biologika, einschließlich Rituximab, Belimumab und Tetracyclin.

Einschlusskriterien für rezidivierende refraktäre rheumatoide Arthritis:

1. Erfüllt die Diagnosekriterien der ACR/EULAR-Klassifizierung 2010. Diagnose einer mittelschweren oder schweren aktiven rheumatoiden Arthritis mit einer früheren Diagnose einer rheumatoiden Arthritis ≥ 6 Monate;
2. Eine Anzahl geschwollener Gelenke von ≥ 6 (basierend auf 66 Gelenkzählungen) und eine Anzahl empfindlicher Gelenke von ≥ 6 (basierend auf 68 Gelenkzählungen) während des Screening-Zeitraums;
3. C-reaktives Protein (CRP) ≥ 10 mg/L oder Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ≥ 28 mm/h während des Screening-Zeitraums;
4. EULAR-Definition von refraktärer rheumatoider Arthritis:

1. Versagen der Behandlung gemäß den von EULAR empfohlenen Leitlinien und Versagen der Behandlung mit ≥2 b/tsDMARDs trotz Versagen der Behandlung mit csDMARDs. (i) es sei denn, die Behandlung mit bDMARDs/tsDMARDs ist aufgrund sozioökonomischer Faktoren eingeschränkt; und (ii) wenn die Behandlung mit csDMARDs kontraindiziert ist, dann erfüllt auch ein Versagen der Behandlung mit ≥2 b/tsDMARDs unterschiedlicher Mechanismen die Bedingung);
2. Die Symptombehandlung der RA wird sowohl vom Patienten als auch vom Arzt als problematisch angesehen;

3. Anzeichen, die auf eine aktive oder fortschreitende Erkrankung hinweisen, wenn mindestens einer der folgenden 5 Punkte erfüllt ist

   1. Zumindest mäßige Krankheitsaktivität (DAS28-ESR >3,2 oder CDAI >10);
   2. Anzeichen und/oder Symptome, die auf eine aktive Erkrankung hinweisen;
   3. Unfähigkeit, Glukokortikoide auf weniger als 7,5 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent zu reduzieren;
   4. Schnelles Fortschreiten der Bildgebung (1-Jahres-Anstieg um ≥5 Punkte im van-der-Heijde-modifizierten Sharp-Score);
   5. Verminderte Lebensqualität aufgrund von RA, obwohl RA gut kontrolliert ist;
   6. Eine refraktäre rheumatoide Arthritis wird diagnostiziert, wenn drei der oben genannten Kriterien erfüllt sind.

Gemeinsame Ausschlusskriterien:

1. Personen mit bekannten schweren allergischen Reaktionen, Überempfindlichkeit, Kontraindikationen für Medikamente während der Studie (Cyclophosphamid, Fludarabin, Tozumabs) oder Personen mit schweren allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte; 2. Vorliegen oder Verdacht auf unkontrollierbare oder behandelbare Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen; 3. Personen mit Störungen des Zentralnervensystems aufgrund von Autoimmunerkrankungen oder Nicht-Autoimmunerkrankungen (einschließlich Epilepsie, Psychose, organische Enzephalopathiesyndrome, zerebrovaskuläre Unfälle, Enzephalitis, Vaskulitis des Zentralnervensystems); 4. Personen mit relativ schweren Herzerkrankungen wie Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen; 5. Personen mit angeborenen Immunschwächekrankheiten; 6. Personen mit bösartigen Tumoren (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs und In-situ-Zervix-, Blasen- und Brustkrebs, die seit mehr als 5 Jahren krankheitsfrei sind); 7. Patienten mit Nierenversagen im Endstadium; 8. Personen mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) und HBV-DNA-Titer im peripheren Blut höher als die obere Nachweisgrenze; Patienten mit positiven Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpern und positiver HCV-RNA im peripheren Blut; Personen, die positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind; Diejenigen, die positiv auf Syphilis getestet wurden; 9. Personen mit psychischen Erkrankungen und schwerer kognitiver Beeinträchtigung; 10. Probanden, die innerhalb von 3 Monaten eine andere klinische Studienbehandlung erhalten haben; 11. Schwanger oder schwanger werdende Frauen; 12. Nach Ansicht des Untersuchers gibt es weitere Gründe, warum Probanden nicht in diese Studie einbezogen werden können.

Ausschlusskriterien für das rezidivierende refraktäre Trockensyndrom:

1. Kombinierte Leberzirrhose;
2. Kombination aus aplastischer Anämie (AA), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder einer anderen myeloproliferativen Erkrankung (MPD).

Ausschlusskriterien für wiederkehrende refraktäre idiopathische entzündliche Myopathien:

1. Arzneimittelinduzierte Myositis;
2. Einschlusskörperchen-Myositis;
3. Tumorassoziierte Myositis (Myositis, die innerhalb von 2 Jahren nach der Tumordiagnose auftritt).

Ausschlusskriterien für rezidivierende refraktäre rheumatoide Arthritis:

Funktionsstatus der rheumatoiden Arthritis, eingestuft nach ACR auf Stufe 4.