En eksplorativ klinisk undersøgelse af CD19 CAR NK celleinjektion til behandling af recidiverende/refraktære autoimmune sygdomme

Almindelige inklusionskriterier:

1. Alder: ≥ 18 år og ≤ 65 år, mand eller kvinde;
2. Funktionerne af vigtige organer opfylder følgende krav:

1. Knoglemarvs hæmatopoietiske funktion skal opfylde: a. Antal hvide blodlegemer ≥ 3 x 10^9/L b. Neutrofiltal ≥ 1 x 10^9/L (ingen behandling med kolonistimulerende faktor inden for 2 uger før undersøgelse); c. Hæmoglobin ≥60g/L;
2. Leverfunktion:ALT ≤ 3 x ULN, AST≤3 x ULN, TBIL≤1,5 x ULN (eksklusive Gilbert syndrom, total bilirubin ≤ 3,0 x ULN) (Ingen krav til tilstande forårsaget af selve sygdommen);
3. Nyrefunktion: kreatininclearance rate (CrCl) ≥ 60 ml/minut (Cockcroft/Fejlformel);
4. Koagulationsfunktion: International standardiseret ratio (INR) < 1,5 x ULN, protrombintid (PT) < 1,5 x ULN;
5. Hjertefunktion: God hæmodynamisk stabilitet. 3. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis partner er en kvinde i den fødedygtige alder, skal bruge medicinsk godkendt prævention eller afholde sig fra sex i mindst 6 måneder under og mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsperioden; kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder har haft en negativ serum-HCG-test inden for 7 dage før studieindskrivningen og ammer ikke; 4. Deltag frivilligt i dette kliniske studie, underskriv en informeret samtykkeerklæring, hav god compliance og samarbejde med opfølgning.

Inklusionskriterier for tilbagevendende refraktært tørt syndrom:

1. Opfylder 2002 AECG-kriterier eller 2016 ACR/EULAR klassificeringskriterier for primært tørt syndrom (pSS);
2. Definition af sygdomsaktivitet: investigator-vurderet sygdom ESSDAI-score på 5 eller højere;
3. Ineffektiv konventionel behandling eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af rutinebehandling: Brug af glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og cyclophosphamid, samt et hvilket som helst af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, methotrexat, leflunomid, cyclophosphamid, azathioprin, mertiomat, tacrolimus, og biologiske lægemidler, herunder rituximab, belimumab og tetracyclin;

Inklusionskriterier for systemisk sklerose:

1. Opfylder 2013 ACR klassificeringskriterier for systemisk sklerose;
2. Hvis det kombineres med interstitiel lungebetændelse, interstitielle ændringer, der tyder på jordglaseksudater på bryst-HRCT og FVC eller DLCO <70 % prædiktiv værdi på lungefunktionstests;
3. Ineffektiv konventionel behandling eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af rutinebehandling: Brug af glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og cyclophosphamid, samt et hvilket som helst af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, methotrexat, leflunomid, cyclophosphamid, azathioprin, mertiomat, tacrolimus, og biologiske lægemidler, herunder rituximab, belimumab og tetracyclin;
4. Definition af progressivitet; 1) Definition af kutan progression: stigning i mRSS >10%; 2) Definition af lungesygdomsprogression: 10 % fald i FVC eller 5 % fald i FVC med 15 % fald i DLCO (OMERACT progression).

Inklusionskriterier for tilbagevendende refraktær idiopatisk inflammatorisk myopati:

1. Klassificeringskriterier for inflammatorisk myopati i overensstemmelse med 2017 EULAR/ACR (inklusive DM, PM, ASS og NM);
2. For dem med muskelinvolvering er MMT-8-scoren lavere end 142, og der findes mindst to abnormiteter i de følgende fem kernemålinger (PhGA, PtGA eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsscore ≥ 2 point; total HAQ-score ≥ 0,25; muskelenzym niveauer er 1,5 gange den øvre grænse for normalområdet);
3. Positive myositis antistoffer;
4. Ineffektiv konventionel behandling eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission. Definition af rutinebehandling: Brug af glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og cyclophosphamid, samt et hvilket som helst af følgende immunmodulerende lægemidler i mere end 6 måneder: antimalariamidler, methotrexat, leflunomid, cyclophosphamid, azathioprin, mertiomat, tacrolimus, og biologiske lægemidler, herunder rituximab, belimumab og tetracyclin.

Inklusionskriterier for recidiverende refraktær reumatoid arthritis:

1. Opfylder de diagnostiske kriterier for 2010 ACR/EULAR klassifikationen. Diagnose af moderat eller svær aktiv leddegigt med en tidligere diagnose af leddegigt ≥ 6 måneder;
2. Et hævede led på ≥ 6 (baseret på 66 ledtællinger) og et ømme led på ≥ 6 (baseret på 68 ledtællinger) i løbet af screeningsperioden;
3. C-reaktivt protein (CRP) ≥ 10 mg/L eller erythrocytsedimentationshastighed (ESR) ≥ 28 mm/time under screeningsperioden;
4. EULAR definition af refraktær reumatoid arthritis:

1. Behandlingssvigt i henhold til EULAR anbefalede retningslinjer og svigt af behandling med ≥2 b/tsDMARDs trods svigt af behandling med csDMARDs. (i) medmindre behandling med bDMARDs/tsDMARDs er begrænset på grund af socioøkonomiske faktorer; og (ii) hvis behandling med csDMARD'er er kontraindiceret, så opfylder behandlingssvigt med ≥2 b/tsDMARD'er af forskellige mekanismer også betingelsen);
2. Symptombehandling af RA anses for problematisk af både patienten og lægen;

3. Tegn, der tyder på aktiv eller progressiv sygdom, hvis mindst 1 af følgende 5 punkter er opfyldt

   1. Mindst moderat sygdomsaktivitet (DAS28-ESR >3,2 eller CDAI >10);
   2. Tegn og/eller symptomer, der tyder på aktiv sygdom;
   3. Manglende evne til at reducere glukokortikoider til mindre end 7,5 mg/dag prednison eller tilsvarende;
   4. Hurtig billeddannelsesprogression (1-årig stigning på ≥5 point i van der Heijde modificeret Sharp-score);
   5. Nedsat livskvalitet på grund af RA, selvom RA er godt kontrolleret;
   6. Refraktær reumatoid arthritis diagnosticeres, hvis tre af ovenstående kriterier er opfyldt.

Almindelige eksklusionskriterier:

1. Personer med kendte alvorlige allergiske reaktioner, overfølsomhed, kontraindikation til medicin under forsøget (cyclophosphamid, fludarabin, tozumabs), eller personer med en historie med alvorlige allergiske reaktioner; 2. Eksistens eller mistanke om ukontrollerbare eller behandlelige svampe-, bakterie-, virale eller andre infektioner; 3. Personer med lidelser i centralnervesystemet på grund af autoimmune sygdomme eller ikke-autoimmune sygdomme (herunder epilepsi, psykose, organiske encefalopatisyndromer, cerebrovaskulære ulykker, encephalitis, vaskulitis i centralnervesystemet); 4. Personer med relativt alvorlige hjertesygdomme, såsom angina pectoris, myokardieinfarkt, hjertesvigt og arytmi; 5. Forsøgspersoner med medfødte immundefektsygdomme; 6. Personer med ondartede tumorer (undtagen ikke-melanom hudkræft og in situ cervix-, blære- og brystkræft, som har været sygdomsfri i mere end 5 år); 7. Personer med nyresvigt i slutstadiet; 8. Forsøgspersoner med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) og HBV-DNA-titer i perifert blod højere end den øvre detektionsgrænse; Patienter med positive hepatitis C virus (HCV) antistoffer og positivt HCV RNA fra perifert blod; Mennesker, der er positive for antistoffer mod humant immundefektvirus (HIV); Dem, der er testet positive for syfilis; 9. Forsøgspersoner med psykisk sygdom og alvorlig kognitiv svækkelse; 10. Forsøgspersoner, der har modtaget anden klinisk forsøgsbehandling inden for 3 måneder; 11. gravid eller har til hensigt at blive gravid; 12. Efter investigators opfattelse er der andre grunde til, at forsøgspersoner ikke kan indgå i denne undersøgelse.

Eksklusionskriterier for recidiverende refraktært tørt syndrom:

1. kombineret skrumpelever;
2. Kombination af aplastisk anæmi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS) eller anden myeloproliferativ sygdom (MPD).

Eksklusionskriterier for tilbagevendende refraktære idiopatiske inflammatoriske myopatier:

1. Lægemiddelinduceret myositis;
2. Inklusionslegeme myositis;
3. Tumor-associeret myositis (myositis opstår inden for 2 år efter tumordiagnose).

Eksklusionskriterier for recidiverende refraktær reumatoid arthritis:

Funktionel status af reumatoid arthritis graderet til niveau 4 i henhold til ACR.