Um estudo clínico exploratório de injeção de células CD19 CAR NK para o tratamento de doenças autoimunes recidivantes/refratárias

Critérios de inclusão comuns:

1. Idade: ≥ 18 anos e ≤ 65 anos, masculino ou feminino;
2. As funções de órgãos importantes atendem aos seguintes requisitos:

1. A função hematopoiética da medula óssea precisa atender: a. Contagem de glóbulos brancos ≥ 3 x 10^9/L b. Contagem de neutrófilos ≥ 1 x 10^9/L (sem tratamento com fator estimulador de colônias nas 2 semanas anteriores ao exame); c. Hemoglobina ≥60g/L;
2. Função hepática: ALT ≤ 3 x LSN, AST≤3 x LSN, TBIL≤1,5 x LSN (excluindo síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN) (Sem requisitos para condições causadas pela própria doença);
3. Função renal: taxa de depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/minuto (fórmula Cockcroft/Fault);
4. Função de coagulação: Razão padronizada internacional (INR) <1,5 x LSN, tempo de protrombina (TP) <1,5 x LSN;
5. Função cardíaca: Boa estabilidade hemodinâmica. 3. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujo parceiro é uma mulher com potencial para engravidar são obrigados a usar contracepção medicamente aprovada ou abster-se de sexo por pelo menos 6 meses durante e pelo menos 6 meses após o final do período de tratamento do estudo; mulheres com potencial para engravidar tiveram um teste sérico de HCG negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não estão amamentando; 4. Participe voluntariamente deste estudo clínico, assine o termo de consentimento livre e esclarecido, tenha boa adesão e coopere com o acompanhamento.

Critérios de inclusão para síndrome seca refratária recorrente:

1. Atende aos critérios AECG de 2002 ou aos critérios de classificação ACR/EULAR de 2016 para síndrome seca primária (SSp);
2. Definição de atividade da doença: pontuação ESSDAI da doença avaliada pelo investigador igual ou superior a 5;
3. Tratamento convencional ineficaz ou recidiva da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticóides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes imunomoduladores por mais de 6 meses: antimaláricos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, e produtos biológicos, incluindo rituximabe, belimumabe e tetraciclina;

Critérios de inclusão para Esclerose Sistêmica:

1. Atende aos critérios de classificação ACR de 2013 para esclerose sistêmica;
2. Se combinado com pneumonia intersticial, alterações intersticiais sugestivas de exsudato em vidro fosco na TCAR de tórax e CVF ou DLCO <70% do valor preditivo nos testes de função pulmonar;
3. Tratamento convencional ineficaz ou recidiva da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticóides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes imunomoduladores por mais de 6 meses: antimaláricos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, e produtos biológicos, incluindo rituximabe, belimumabe e tetraciclina;
4. Definição de progressividade; 1) Definição de progressão cutânea: aumento da mRSS >10%; 2) Definição de progressão da doença pulmonar: diminuição de 10% na CVF ou redução de 5% na CVF com diminuição de 15% na DLCO (progressão OMERACT).

Critérios de inclusão para miopatia inflamatória idiopática refratária recorrente:

1. Critérios de classificação para miopatia inflamatória de acordo com EULAR/ACR 2017 (incluindo DM, PM, ASS e NM);
2. Para aqueles com envolvimento muscular, a pontuação MMT-8 é inferior a 142 e pelo menos duas anormalidades são encontradas nas cinco medições principais a seguir (PhGA, PtGA ou pontuação de atividade de doença extramuscular ≥ 2 pontos; pontuação total do HAQ ≥ 0,25; enzima muscular os níveis são 1,5 vezes o limite superior da faixa normal);
3. Anticorpos positivos para miosite;
4. Tratamento convencional ineficaz ou recidiva da atividade da doença após a remissão. Definição de tratamento de rotina: Uso de glicocorticóides (acima de 1mg/Kg/d) e ciclofosfamida, bem como qualquer um dos seguintes imunomoduladores por mais de 6 meses: antimaláricos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, azatioprina, mertiomato, tacrolimus, ciclosporina, e produtos biológicos, incluindo rituximabe, belimumabe e tetraciclina.

Critérios de inclusão para artrite reumatóide refratária recidivante:

1. Atende aos critérios diagnósticos da classificação ACR/EULAR de 2010. Diagnóstico de artrite reumatóide ativa moderada ou grave com diagnóstico prévio de artrite reumatóide ≥ 6 meses;
2. Uma contagem de articulações inchadas ≥ 6 (com base em 66 contagens de articulações) e uma contagem de articulações dolorosas ≥ 6 (com base em 68 contagens de articulações) durante o período de triagem;
3. Proteína C reativa (PCR) ≥ 10 mg/L ou velocidade de hemossedimentação (VHS) ≥ 28 mm/h durante o período de triagem;
4. Definição EULAR de artrite reumatóide refratária:

1. Falha do tratamento de acordo com as diretrizes recomendadas pela EULAR e falha do tratamento com ≥2 b/tsDMARDs apesar da falha do tratamento com csDMARDs. (i) a menos que o tratamento com bDMARDs/tsDMARDs seja limitado devido a fatores socioeconômicos; e (ii) se o tratamento com csDMARDs for contraindicado, então a falha do tratamento com ≥2 b/tsDMARDs de diferentes mecanismos também preenche a condição);
2. O manejo dos sintomas da AR é considerado problemático tanto pelo paciente quanto pelo médico;

3. Sinais sugestivos de doença ativa ou progressiva se pelo menos 1 dos 5 itens seguintes for atendido

   1. Atividade de doença pelo menos moderada (DAS28-ESR >3,2 ou CDAI >10);
   2. Sinais e/ou sintomas sugestivos de doença ativa;
   3. Incapacidade de reduzir os glicocorticóides para menos de 7,5 mg/dia de prednisona ou equivalente;
   4. Progressão rápida da imagem (aumento em 1 ano de ≥5 pontos no escore de Sharp modificado de van der Heijde);
   5. Diminuição da qualidade de vida devido à AR, embora a AR esteja bem controlada;
   6. A artrite reumatóide refratária é diagnosticada se três dos critérios acima forem atendidos.

Critérios de exclusão comuns:

1. Indivíduos com reações alérgicas graves conhecidas, hipersensibilidade, contra-indicação a qualquer medicamento durante o ensaio (ciclofosfamida, fludarabina, tozumabe) ou indivíduos com histórico de reações alérgicas graves; 2. Existência ou suspeita de infecções fúngicas, bacterianas, virais ou outras incontroláveis ​​ou tratáveis; 3. Indivíduos com distúrbios do sistema nervoso central devido a doenças autoimunes ou não autoimunes (incluindo epilepsia, psicose, síndromes de encefalopatia orgânica, acidentes cerebrovasculares, encefalite, vasculite do sistema nervoso central); 4. Indivíduos com doenças cardíacas relativamente graves, como angina de peito, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e arritmia; 5. Indivíduos com doenças de imunodeficiência congênita; 6. Indivíduos com tumores malignos (exceto câncer de pele não melanoma e câncer cervical, de bexiga e de mama in situ que estão livres da doença há mais de 5 anos); 7. Indivíduos com insuficiência renal terminal; 8. Indivíduos com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb) e título de DNA de HBV no sangue periférico superior ao limite superior de detecção; Pacientes com anticorpos positivos para o vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV no sangue periférico positivo; Pessoas positivas para anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV); Aqueles que testaram positivo para sífilis; 9. Indivíduos com doença mental e comprometimento cognitivo grave; 10. Indivíduos que receberam outro tratamento de ensaio clínico dentro de 3 meses; 11. Mulheres grávidas ou com intenção de engravidar; 12. Na opinião do investigador, existem outras razões pelas quais os sujeitos não podem ser incluídos neste estudo.

Critérios de exclusão para síndrome seca refratária recidivante:

1. Cirrose hepática combinada;
2. Combinação de anemia aplástica (AA), síndrome mielodisplásica (SMD) ou outra doença mieloproliferativa (MPD).

Critérios de exclusão para miopatias inflamatórias idiopáticas refratárias recorrentes:

1. Miosite induzida por drogas;
2. Miosite de corpos de inclusão;
3. Miosite associada a tumor (miosite que ocorre dentro de 2 anos após o diagnóstico do tumor).

Critérios de exclusão para artrite reumatóide refratária recidivante:

Estado funcional da artrite reumatóide classificado em nível 4 de acordo com o ACR.